毛囊角化病的特征性病理改变为特殊形态的角化不良，形成圆体和谷粒;基底层上棘层松解，致形成基底层上裂隙和隐窝;被覆有单层基底细胞的乳头，即“绒毛”向上不规则增生，进入隐窝和裂隙内;可有乳头瘤样增生、棘层肥厚和角化过度，真皮呈慢性炎症性浸润。
毛囊角化病病理特征可见圆体于Malpighi上部层，特别是颗粒层内，其中央为均质性嗜碱性固缩核，核周绕以透明晕，在晕周围有像壳一样的嗜碱性物包绕;谷粒则见于角层和隐窝，类似角化不全细胞，但个体稍大，常呈谷粒状，周围继以均质性角化不良物质，后者染色常呈嗜碱性;隐窝为小的裂隙样表皮内水疱，常直接位于基底层上方，其中棘刺松解细胞呈部分过早角化。口腔粘膜损害的组织象与皮损相似，也有角化不良和隐窝，但一般无典型的圆体形成。
根据临床表现及病理检查结果，诊断不难，但有时需与以下疾病相鉴别：
(1)黑棘皮病，皮损色深，多局限于腋下、腹股沟等身体屈侧部位，呈柔软的乳头瘤状，恶性型常合并内脏腺癌。
(2)融合性网状乳头瘤病，青年期发病，好发于两乳房间、双肩胛间，为黄棕色扁平丘疹，并逐渐融合成网状斑片。
(3)脂溢性角化，好发于中年以上成人的面部、手背、躯干和上肢，为褐色扁平斑丘疹，表面光滑或呈乳头瘤样改变。
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