骨髓瘤的病因迄今尚未完全明确。临床观察、流行病学调查和动物实验提示，电离辐射、慢性抗原刺激、遗传因素、病毒感染、基因突变可能与骨髓瘤的发病有关。
电离辐射诱发骨髓瘤：
骨髓瘤在遭受原子弹爆炸影响的人群和在职业性接受或治疗性接受放射线人群的发病率显著高于正常，而且接受射线剂量愈高，发病率也愈高，提示电离辐射可诱发本病，其潜伏期较长，有时长达15年以上。
通过免疫球蛋白的基因序列和细胞表面标志分析提示为后生发中心细胞恶性变而来，对实验动物进行结合电离辐射有时能提高浆细胞瘤的发病率。
小鼠生活于无菌环境中，浆细胞瘤的自然发生率减少。在纯种小鼠腹腔最后内注射矿物油或种植固体塑料导致肉芽肿样炎性反应后，多数动物发生能产生单克隆免疫球蛋白的腹腔内浆细胞瘤。但同样方法在非纯系小鼠则很难引起浆细胞瘤的发生因此遗传因素、电离辐射慢性抗原刺激等均可能与本病的发生有关。
化学产品诱发骨髓瘤：
据报告化学物质如石棉、砷、杀虫剂、石油化学产品、塑料及橡胶类的长期接触可能诱发本病，但此类报告大都比较零散，尚缺乏足够令人信服的证据。临床观察到患有慢性骨髓炎、胆囊炎、脓皮病等慢性炎症的患者较易发生骨髓瘤。动物试验(向小鼠腹腔注射矿物油或包埋塑料)证明慢性炎症刺激可诱发腹腔浆细胞瘤。
遗传因素导致骨髓瘤：
骨髓瘤在某些种族(如黑色人种)的发病率高于其他种族，居住在同一地区的不同种族的发病率也有不同，以及某些家族的发病率显著高于正常人群，这些均提示骨髓瘤的发病可能与遗传因素有关。
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