艾滋病的发病原因

(一)发病原因

　　传播途径：

　　艾滋病传染主要是通过性行为，体液的交流而传播。

　　体液主要有：精液，血液,阴道分泌物,乳汁、脑脊液和有神经症状者的脑组织中。其他体液中，如眼泪、唾液和汗液，存在的数量很少，一般不会导致艾滋病的传播。一般的接触并不能传染艾滋病，所以艾滋病患者在生活当中不应受到歧视，如共同进餐、握手等都不会传染艾滋病。艾滋病病人吃过的菜，喝过的汤是不会传染艾滋病病毒的。艾滋病病毒非常脆弱，在离开人体，如果暴露在空气中，没有几分钟就会死亡。艾滋病虽然很可怕，但该病毒的传播力并不是很强，它不会通过我们日常的活动来传播，也就是说，我们不会经浅吻、握手、拥抱、共餐、共用办公用品、共用厕所、游泳池、共用电话、打喷嚏等，而感染，甚至照料病毒感染者或艾滋病患者都没有关系。

　　A)唾液传播：一般接吻是不会感染的。但是如果健康的一方口腔内有伤口，或者破裂的地方，同时艾滋病病人口内也有破裂的地方，双方接吻，艾滋病病毒就有可能通过血液而传染。汗液是不会传播艾滋病病毒的。艾滋病病人接触过的物体也不可能传播艾滋病病毒的。但是艾滋病病人用过的剃刀，牙刷等，可能有少量艾滋病病人的血液;毛巾上可能有精液。如果和病人共用个人卫生用品，就可能被传染。因为性乱交而得艾滋病的病人往往还有其他性病，如果和他们共用个人卫生用品，即使不会被感染艾滋病，也可能感染其他疾病。所以个人卫生用品不应该和别人共用。

　　B)性交传播　　艾滋病病毒传播最常见的传播方式。生殖器患有性病(如梅毒、淋病、尖锐湿疣)或溃疡时，会增加感染病毒的危险。艾滋病病毒感染者的精液或阴道分泌物中有大量的病毒，通过肛门性交，阴道性交，就会传播病毒。口交传播的机率非常小，除非健康一方口腔内有伤口，或者破裂的地方，艾滋病病毒就可能通过血液或者精液传染。一般来说，接受肛交的人被感染的可能非常大。因为肛门的内部结构比较薄弱，直肠的肠壁较阴道壁更容易破损，精液里面的病毒就可能通过这些小伤口，进入未感染者体内繁殖。这就是为什么男彩虹恋比女彩虹恋者更加容易的艾滋病病毒的原因。这也就是为什么在发现艾滋病病毒的早期，被有些人误认为是彩虹恋特有的疾病。由于现在艾滋病病毒传播到全世界，艾滋病已经不在是彩虹恋的专有疾病了。

　　C)血液传播

　　输血传播：如果血液里有艾滋病病毒，输入此血者将会被感染。

　　血液制品传播：有些病人(例如血友病)需要注射由血液中提起的某些成份制成的生物制品。有些血液制品中有可能有艾滋病病毒，使用血液制品就有可能感染上HIV。

　　在1980年代及1990年代，因为验血的时候还没有包括对艾滋病的检验，所以有很多普通的病人因为接受输血，而被感染艾滋病病毒。现如今，全世界都已经认识到这个问题，所以在发达国家因为接受输血而感染艾滋病病毒的可能性几乎是零。 使用不洁针具可以使艾滋病毒从一个人传到另一个人。例如：静脉**者共用针具;医院里重复使用针具，吊针等。不光是艾滋病病毒，其他疾病(例如：肝炎)也可能通过针具而传播。另外，使用被血液污染而又未经严格消毒的注射器、针灸针、拔牙工具，都是十分危险的。所以在有些西方国家，政府还有专门给**者发放免费针具的部门，就是为了防止艾滋病的传播。

　　D)母婴传播

　　如果母亲是艾滋病感染者，那么她很有可能会在怀孕、分娩过程或是通过母乳喂养使她的孩子受到感染。但是，如果母亲在怀孕期间，服用有关抗艾滋病的药品，婴儿感染艾滋病病毒的可能就会降低很多，甚至完全健康。有艾滋病病毒的母亲一定不可以用自己母乳喂养孩子。

　　艾滋病的一个很重要的特征：获得性，即表示在病因方面是后天获得而不是先天具有的。艾滋病是一种由逆转录病毒引起的人体免疫防御系统方面的疫病。人体处于正常状态时，体内免疫系统对机体起着良好的"防御"作用，抵抗各种病原体的袭击。一但受艾滋病病毒感染之后，人体的这种良好防御系统便会受到破坏，防御功能减退，因而这时病原体及微生物得以乘机经血行及破损伤口长驱直入。此外，身体中一些不正常的细胞，例如癌细胞，也同样乘机迅速生长、大量繁殖起来，发展成各类癌瘤。也就是说，艾滋病病人主要表现为免疫系统受到严重损伤，机体抵抗力下降，以至诱发严重感染和一些少见的癌瘤。

　　病毒起源：

　　艾滋病发源于非洲，1979年在海地青年中也有散发，后由移民带入美国。1981年美国报道发现一种能对人免疫系统产生破坏力的反转录病毒后，1983年法国巴斯德研究所Montagnier等首先分离出一株病毒，当时命名为淋巴结病相关病毒(lymphadenopathy associated virus，LAV)。1984年美国Gallo等又从1名获得性免疫缺陷综合征患者活体组织中分离出病毒，命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(HTLV-Ⅲ)，同年Levy又分离出获得性免疫缺陷综合征相关病毒(ARV)。经鉴定证明这些病毒为同一病毒，归入反转录病毒科。随后于1986年7月被国际病毒分类委员会将其统一命名为人类免疫缺陷病毒(HIV)，又称艾滋病毒。人类免疫缺陷病毒是RNA病毒，可在体外淋巴细胞系中培养，属反转录病毒科(Retroviridae)慢病毒属(Lentivirus)。迄今已发现人类免疫缺陷病毒有两型：人类免疫缺陷病毒1型(HIV-1)和人类免疫缺陷病毒2型(HIV-2)。

　　1.HIV-1 起源于中非，扩散到海地、欧洲、北美及全世界，它选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞和单核巨噬细胞亚群，也能感染B细胞、小神经胶质细胞及骨髓**，是引起获得性免疫缺陷综合征的主要毒株。

　　(1)HIV-1的形态及结构：电镜下观察HIV-1呈圆形颗粒，直径约110nm。病毒外膜由两层类脂组成，它系新形成的病毒从人的细胞芽生至细胞外时形成，既有病毒蛋白成分，也含有宿主细胞膜的蛋白质。锚定在外膜上的外膜糖蛋白(Env)由三分子的球状物gp120和三分子的主干gp41组成，gp120呈球形突出于病毒包膜之外，gp41与gp120相连，另一端贯穿病毒包膜。包膜内是呈钝头圆锥形的核，位于中央，核壳蛋白是p24。核内含两条完全相同的单链病毒RNA链、Mg2 依赖性反转录酶、整合酶和蛋白酶等成分。在病毒的外膜和核壳之间，有一基质蛋白P18，见图1。

　　(2)HIV-1的基因组及其功能：HIV-1病毒基因组长约10kb，两端各有一个称为长末端重复(1ong terminal repeat，LTR)的RNA序列，长约634bp。LTR含调控HIV基因表达的DNA序列，可控制新病毒产生，能被宿主细胞或HIV的蛋白所触发。HIV-1病毒基因组还含有3个基因，包括3个结构基因和6个调节基因(图2)。3个结构基因是gag、pol和env。gag基因(310～1869bp)编码病毒核心的结构蛋白，产生1个分子量为55×103的前体蛋白(p55)，裂解后成为4个较小的蛋白成分：P18、P24、P9和P7，它们共同构成的病毒的核心蛋白结构。pol(1629～4673bp)基因编码一个较大的前体多肽，它包括3个蛋白质产物：蛋白酶p13、反转录酶p66/p51和整合酶p31。env(5781～8369bp)编码一个含糖多肽前体gpl60，后裂解为外膜糖蛋白gpl20和跨膜糖蛋白gp41 。6个调节基因是tat，rev，nef，vif，vpr和vpu，它们可编码一些蛋白质，分别控制病毒感染细胞的能力、病毒复制和引起疾病。如：tat(5358～5635bp)基因编码分子量为14×103的蛋白质(p14)，它在转录和转录后水平上调HIV-1的表达。rev(4493～4542bp)基因是HIV-1复制所必需的，它可促进未拼接的病毒mRNA从细胞核转移到胞质。对结构蛋白有正调控作用，对调节蛋白有负调控作用。缺乏时，gag和env蛋白不能合成。vif(4588～5196bp)编码分子量为23×103的蛋白质(P23)，有了它才能产生具有感染性的病毒体。vpr(5592～5828bp)编码分子量为15×103的蛋白(p15)，它有助于转运病毒整合前复合物到胞核，具有较弱的反转录激活作用，可促进病毒蛋白产生。vpu编码分子量为16×103的蛋白质(p13)，它可能影响着新病毒颗粒的装配和释放。nef(4970～5043 bp)基因编码分子量为27×103的蛋白质(p27)，可下调LTR表达，降低HIV-1感染细胞的CD4 表达，对HIV复制起负调节作用。　　根据病毒基因的PCR扩增和序列测定，目前已确定HIV-1有3组13个亚型，即M组的A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K亚型，O组的O亚型，和N组的N亚型;HIV-2也有6个亚型，即A、B、C、D、E、F亚型。HIV-1的M组病毒呈全球性流行，O组病毒和HIV-2则多限于非洲的某些局部地区流行。国内流行的主要为HIV-1的A、B、B’亚型、C、E 五型，某些流行区还有B/C重组株。

　　(3)HIV-1如何感染细胞及复制：游离的HIV-1遇到CD4 细胞时，1个以上的HIV-1的包膜糖蛋白(gp120)与靶细胞表面的CD4分子紧紧结合，导致gp120分子内部的构相发生变化，使gp120同时与靶细胞表面的辅助受体结合。该受体又分为CC系统，如CCR2、CCR5等及CXC系统，如CXCR4，通常，gp120与CCR5结合感染巨噬细胞，与CXCR4结合感染T细胞。继之，在gp41的参与下，HIV的外膜与靶细胞膜发生膜的融合。随后，病毒核心部分被注入胞质内。尽管CD4 T细胞是HIV感染的主要靶细胞，但免疫系统的其他带有或不带有CD4分子的细胞也可被HIV感染，其中单核巨噬细胞能隐藏大量的病毒，成为HIV的贮存仓库。部分CD4 T细胞也是一个重要的HIV贮藏库，这些细胞呈一种稳定的、不活跃的形式藏匿HIV。正常的免疫反应能激活这些细胞，导致HIV复制，产生新病毒体。

　　近年的研究发现，HIV-1感染CD4 和CCR5 巨噬细胞时如果没有树突细胞特异的HIV-1结合蛋白(DC-SIGN)的辅助，则感染不能完成。DC-SIGN是一种分子量为44×103的树突细胞(DC)的表面蛋白。HIV-1侵入人体后，首先感染DC。这一过程是卵助于gpl20于DC-SIGN。的特异性结合来完成的。随后病毒被DC吞噬进入细胞内。DC将外来的病毒抗原加工处理，并将抗原信息提呈给T细胞，激发抗病毒免疫反应。同时，在抗原提呈过程中，DC与T细胞直接接触，也将病毒传递给了T细胞，造成T细胞的感染。在胞质内，HIV RNA在反转录酶的作用下转录成一单链DNA，并以此单链DNA为模板，在DNA聚合酶的作用下复制第2条DNA链。这个双链DNA既可以游离形式留在胞质内，并转录成HIV RNA;又能移动至胞核内，也可经HIV整合酶整合进宿主的染色体组DNA，形成“前病毒”。并长期存在于胞核内，在一定条件的作用下该“前病毒”通过转录产生HIV RNA和mRNA，并被转移至胞质。HIV mRNA翻译产生新的HIV反转录酶、基因组RNA、结构蛋白、调节蛋白、包膜糖蛋白等，并装配成新的病毒体，以芽生的方式萌出细胞外。

　　共价整合在宿主细胞染色体内的HIV-1前病毒已成为宿主基因组的一部分，它与宿主细胞DNA一起复制，并遗传至子代细胞。因此，整合的前病毒被永远合成到宿主细胞基因组，或隐匿转录，或高水平表达其基因，而产生大量的子代病毒。

　　2.HIV-2 是20世纪80年代中期从西非患者中分离出的另一种能引起获得性免疫缺陷综合征的反转录病毒。主要限于西非，但现在已在美国、欧洲、南非、印度等国家和地区发现有HIV-2感染病例，我国也有少数病例。最近发现HIV-2有不同株别差异存在。HIV-2的超微结构及细胞嗜性与HIV-1相似。在分子学特性方面，HIV-2与猴免疫缺陷病毒(猴免疫缺陷病毒)SIV相近，与HIV-1的结构蛋白差异较大，尤其是外膜蛋白。其核苷酸和氨基酸序列与HIV-1相比明显不同，仅40%～50%与HIV-1相似，而75%与某些SIV相似。HIV-2基因组也有gag，env和pol三个结构基因，也可有tat、rev、nef，vif和vpr基因(图2)。所不同的是HIV-2没有vpu基因，而是在其中央区有一个vpx基因(病毒蛋白x)，这是HIV-1所没有的，其功能尚不清楚。HIV-2的抗原特性与HIV-1不同，两者的结构蛋白交叉反应最强，而外膜蛋白交叉反应最弱。像HIV-1一样，HIV-2也选择性地侵犯CD4 T淋巴细胞，但它的毒力不如HIV-1强。HIV-1及HIV-2在外界的抵抗力均不强。对热敏感，56℃，30min能灭活。一般消毒剂如70%乙醇、0.2%次氯酸钠、5%～8%甲醛溶液及5000×l0-6～10000×l0-6的有机氯溶液等均能灭活病毒。

　　(二)发病机制

　　基本病理 ：具免疫缺陷病的共同特点(a. 对感染的易感性明显增加;b. 易发生恶性肿瘤; c. 临床及病理表现多样化。)

　　(1)机会性感染和肿瘤：由于严重免疫缺陷而表现出的多种机会性病原体反复重叠感染，组织中病原体繁殖多而炎性反应少。常见有皮肤单纯疱疹、带状疱疹和真菌感染以及口腔白念珠菌感染等所致的皮肤黏膜病变，肺孢子虫感染引起的卡氏肺孢子虫肺炎，巨细胞病毒感染引起的溃疡性结肠炎病变，分枝杆菌属感染引起的肺结核病变，等等。由于严重免疫缺陷，可有卡波齐肉瘤、淋巴瘤或其他全身恶性肿瘤发生。这些机会性感染和肿瘤均可表现为相应的组织病理改变。

　　A) HIV感染引起的免疫反应：机体感染HIV的初期，HIV致敏淋巴细胞后，可产生特异性细胞毒性T细胞(CTL)，表达HIV抗原成分的细胞可被CTL破坏，HIV被杀伤或清除;自然杀伤细胞(NK细胞)可在HIV抗体的介导下，通过抗体依赖性细胞毒性细胞(ADCC)的作用来破坏表达HIV的细胞。这样免疫反应就可清除血循环中部分感染细胞的HIV，并限制HIV感染新的细胞，使HIV感染者长期处于无症状状态。　　B) HIV感染引起的免疫遏制：HIV对CD4 细胞(包括辅助性T细胞、单核细胞及巨噬细胞等)有特殊的亲嗜性。HIV卵助gp120与靶细胞表面的CD4分子结合，在gp41的协助下进入细胞内，使细胞受到感染。感染后，辅助性T细胞的功能异常或缺乏， 阿地白介素(IL-2)等细胞因子产生减少，对同种异型抗原的反应性减低以及对B细胞的辅助功能减低等。T细胞的数量异常主要是CD4 辅助性T细胞的数量减少，当CD4 T细胞数量减少至200×106/L以下时，则易发生机会性感染或肿瘤。

　　实验证实B细胞的表面有少量CD4分子表达，因而也可能被HIV-1感染。但更重要的是B细胞功能的异常。在感染早期，可出现强烈的多克隆B细胞激活，表现为IgG、IgA水平的升高，循环免疫复合物出现，外周血B细胞增多等;对抗原刺激的抗体反应异常及自身免疫现象;辅助性T细胞功能的缺损可导致持续的B细胞激活;其他的病毒感染，如CMV和EBV感染也是导致B细胞激活的因素之一。单核巨噬细胞既可通过表面的CD4分子而受感染。与CD4 T细胞不同的是巨噬细胞似乎对HIV的致细胞病变作用的耐受性要强些，更多地起到病毒贮存库的作用。另外，巨噬细胞在携带病毒通过血-脑屏障到达中枢神经系统的过程中起了重要的作用。在感染晚期，单核-巨噬细胞的抗原提呈功能受损。在AIDS患者，这些细胞的某些异常可能是细胞在体内慢性激活的结果，例如：IL-2受体表达的增加、IL-1分泌等。这种慢性激活可能与多种因素有关，如：病毒蛋白或细胞因子的作用，或HIV感染的直接作用等。

　　C) HIV感染致CD4 细胞减少：根据目前了解，其机制可能有以下几种。

　　1)免疫反应性损伤：由于HIV感染的主要是CD4 T细胞，当HIV感染引起的免疫反应(包括：CTL，ADCC等)持续存在或过强时，即可导致CD4 T细胞减少以至耗竭。

　　2)HIV的直接致细胞病变作用：HIV感染可通过其直接致细胞病变作用(CPE)，导致细胞死亡。当受染的CD4 T细胞的HIV-env基因呈高表达时，通过包膜糖蛋白(gp120和gp41)的介导，与邻近正常的CD4 T细胞融合，形成多核巨细胞即合胞体细胞。合胞体细胞一般在形成后48h内死亡和溶解。胸腺及外周血T细胞前体也可由于HIV感染而不能增殖及补充成熟T细胞群。

　　3)细胞凋亡：大量研究证实，HIV及其产物均可诱导产生细胞凋亡。gp120/gp41可增加活化的CD4 T细胞的凋亡率。包膜蛋白通过CD4受体的信号传递诱导T细胞凋亡。通过辅助受体CXCR4的信号传递也可诱导其凋亡，这可能是通过p38依赖的信号传递而触发的。

　　4)超抗原效应：推测一个病毒蛋白可能刺激并最终耗竭带有特异T细胞受体的CD4 T细胞。

　　5)无辜伤害：游离的gp120与未感染的CD4 T细胞表面的CD4分子结合，使其受免疫攻击，而被无辜伤害。

　　6)产生减少HIV感染造血**或HIV感染致胸腺功能耗损，而引起CD4 T细胞产量减少。

　　D) HIV抗原变异及毒力变异的影响：由于整合在宿主细胞染色体内的前病毒需卵助于宿主细胞的转录和翻译体系进行转录和翻译，因而子代病毒极易发生变异。尤其是病毒的外膜区域。由于HIV-1的复制速度非常快，每天约有1010～1012个病毒释放入血。据估计每10000次转录中有1次错配，则每日约产生107个变异的病毒颗粒。HIV变异株能逃避特异的体液及细胞免疫的攻击。此外，在感染过程中变异株的毒力也在变，毒力不同可能影响疾病的进程及严重性。在感染早期，HIV复制缓慢，不诱生合胞体，系低毒力变异株。而在感染后期，虽然仍无症状，但T细胞数量逐渐减少，且可见到复制快、诱生合胞体的高毒力变异株。

　　E) 其他因素的影响：HIV感染常潜伏多年而不发展成AIDS，却可能在某个时候病情迅速进展，此可能与其他因素的影响有关。在感染的各个阶段于淋巴细胞及单核巨噬细胞内均可见到HIV(通常是低毒力株)复制，但在CD4 T细胞染色体组中的前病毒却几乎呈静止状态，因而没有造成T细胞的损伤和耗竭。一旦机体受到某些因素的刺激，如违禁物、CMV、EBV或其他的病毒感染等，淋巴细胞及单核-巨噬细胞被激活，其内的前病毒即开始转录和复制，造成大量细胞的损伤和耗竭。此外，遗传的、行为的、环境的因素也可影响发展成AIDS的速度。例如某些MHC单倍型可能较早发生AIDS，这些MHC连锁的基因簇就可能是AIDS发病机制中的一个重要影响因素。

　　因此，推测AIDS的可能发病机制是：当某一个体被HIV感染后，在感染初期，机体对HIV产生了极好的免疫反应，高毒力、高表达HIV克隆被遏制或清除，且由于感染的细胞数量尚少，因而没有造成CD4 T细胞数量的明显变化。但隐藏在淋巴细胞、单核巨噬细胞内的HIV变异株和整合的前病毒未受到免疫攻击而潜伏下来。在以后的某一时候，由于某些因素激活这些细胞后，潜伏在细胞内的HIV以及前病毒开始转录和复制，不断产生较高毒力的HIV变异株，在上述致CD4 T细胞减少的机制参与下，使CD4 T细胞迅速减少及耗竭，导致整个免疫系统崩溃，感染者迅速发展成AIDS患者。

　　(2)器官病变： 淋巴结病变：包括反应性病变和肿瘤性病变。①反应性病变：早期多为滤泡增生性淋巴结肿大，主要是淋巴结生发中心发生淋巴滤泡增生、增大、融合。然后是弥漫性淋巴细胞增生，滤泡生发中心模糊不清，大量淋巴细胞浸润，从而成为混有淋巴细胞的免疫母细胞巢。继之为淋巴结纤维性变，正常结构消失，代之以纤维水肿或纤维变，含有浆细胞、免疫母细胞性组织细胞、少量淋巴细胞。②肿瘤性病变：包括卡波齐肉瘤及其他淋巴瘤，意味着病情已发展至获得性免疫缺陷综合征阶段。 中枢神经系统病变：HIV常侵犯中枢神经系统，病理变化主要为胶质细胞增生，灶状坏死，血管周围炎性浸润，合胞体形成及脱髓鞘现象等。