急性早幼粒细胞白血病的病因及发病机制

　　专家介绍：急性早幼粒细胞白血病是一种对人类危害极大的病，患者发病时会出现出血、感染等症状。并且引起急性早幼粒细胞白血病的病因也有多种。因此，患者在去医院治疗时应先查明病因，才可对症治疗。

　　一、病因

　　原发性APL的病因目前尚未完全清楚，继发者常见于应用化疗和(或)放疗的肿瘤患者，也有应用烷化剂和拓扑异构酶Ⅱ遏制剂引起APL的报道，继发性APL的预后较好，其对治疗的反应和长期生存率与原发者相近，但与化疗相关的AML明显不同。

　　二、发病机制

　　APL是白血病中对诱导分化治疗反应较好的一种类型，这与APL细胞中表达的维A酸受体(RARα)融合蛋白诱导的染色质的改变有关，已报道的APL的5种染色体易位均累及17号染色体上的RARα基因，该基因全长39398bp，包含9个外显子和8个内含子，t(15;17)易位见于绝大多数APL患者，维A酸受体α基因与15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因形成PML-RARα融合基因。

　　该融合基因编码的蛋白具有不同于正常RARα等位基因编码的野生型维A酸受体的功能，RARα基因位于染色体17长臂2l区带，其功能是核激素受体，维A酸结合在RAR受体元件上，转录调节许多基因，PML是一核蛋白，从氨基端到羧基端，包括脯氨酸丰富区，核小体定位所需的胱氨酸丰富区，形成同/异二聚体所需的螺旋环螺旋结构。

　　并且核定位信号NLS以及丝氨酸，脯氨酸丰富区，PML正常位于一个称为POD(PML oncogenic domain)的结构(又称核小体，多蛋白核器)中，POD在核中呈斑点状，数目15～20个，PML的功能尚未完全阐明，近来的研究认为PML通过转录共激活作用，具有遏制肿瘤生长的活性，在多种凋亡途径中，PML也可能起重要作用，在M3型AML(急性早幼粒细胞白血病)中，17号染色体上的RARα与15号染色体上的PML相互易位，即发生t(15;17)(q22;q21)，PML和RARα的相互易位造成以下后果：

　　1、PML-RARα融合蛋白通过显性负遏制作用，遏制早幼粒细胞分化成熟。

　　2、PML去定位，形成上百个细小颗粒，分布在核及胞质中，使POD的结构破坏，PML的正常遏制增殖和促凋亡功能发生障碍，导致细胞增殖，凋亡减少。

　　3、RARα正常时能与转录共遏制复合物(N-CoR/Sin3a/HDAC-1)(N-CoR=核受体共遏制物，HDAC=组蛋白去乙酰化酶)结合，在生理剂量的维A酸作用下，RARα可以与共遏制复合物解离，起转录激活作用，即激活所调节的靶基因。

　　PML-RARα可促进RARα与共遏制复合物的结合，遏制RARα所调节的靶基因，遏制了早幼粒细胞的分化成熟，并使其增殖，引起M3型AML，在治疗剂量下，ATRA可降解PML-RARα，此外，ATRA还可使共遏制复合物与RARα分离，进而募集共激活(coactivators)复合物。