遗传性出血性毛细血管扩张症是常染色体显性
遗传性血管发育异常的一种疾病。1864 年该病由SUTTON 首例报道。1896 年RENDU 对该病进行了较详细地论述。1901 年OSLER 报道该病的家族性及其临床特征。以后,WEBER 也阐述了该病例。因此,该病用三者的名字命名,也称为Osler- Rendu-Weber 病。1909 年Hanes 以彩色图示颇为全面地讨论了该病,并把该病命名为遗传性出血性毛细血管扩张症(hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)。
该病自1864 年首次报道,该病经历了一百四十年历史的探讨, 直到1994 年研究才有了突破性进展, 发现HHT 是endoglin(ENG)基因突变所致。ENG 基因被定位于9q34.1。 由ENG 基因突变所引起的HHT 称为HHT1。 以后研究又发现,引起HHT的另一原因是activin receptor- like kinase 1(ALK- 1)基因突变。 ALK- 1 基因被定位12q11- q14。 由ALK- 1 基因突变所引起的HHT 称为HHT2。 因此,HHT 具有遗传异质性。ENG 基因全长约40 kb, 由14 个外显子构成,其编码endoglin(ENG)蛋白(CD105)。ENG 蛋白是分子量为180 kD 的同源二聚体膜糖蛋白, 亚基有653 个氨基酸残基组成, 主要表达在血管内皮细胞上。 目前研究认为,ENG 蛋白是转化生长因&transforming growth factor- β,TGF- β)受体复合物的功能性组成成分。 在人类组织细胞中目前仅发现有TGF- β1、2、3 三种。ENG 结合TGF- β1 和TGF- β3,但不结合TGF- β2。TGF- β 是一组具有调节细胞生长和分化功能的超家族, 其化学本质是结构类似而功能不同的肽类物质。TGF- β 家族在胚胎发育、造血、血管生成、细胞间质形成、免疫调节等过程中起着重要调节作用。
ALK- 1 基因全长约14 kb, 由10 个外显子构成,其编码ALK- 1 蛋白。ALK- 1 蛋白是由503 个氨基酸残基组成,其是1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体,其主要表达在内皮细胞上。1 型丝氨酸- 苏氨酸激酶受体已鉴定七种, 分别称为ALK- 1、2、3、4、5、5、7。体外研究显示,ALK- 1 结合TGF- β1 和activin-A, 并且可显示应答TGF- β1 或TGF- β3 的信号作用。ALK- 1 传递信号, 需要通过Smad 1 和Smad 5 的磷酸化。Smad 是一个家族,它们的主要作用是在细胞内传递TGF- β 家族信号。
目前发现与HHT 有关的不同的突变共有129个, 其中有79 个与ENG 基因突变有关,50 个与ALK- 1 基因突变有关。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变有错义突变、无义突变、剪接点突变以及碱基缺失。目前研究认为HHT 产生的机制是单倍不足或显性失活。ENG 基因或ALK- 1 基因的突变,导致相应表达的ENG 蛋白或ALK- 1 蛋白结构的改变, 从而影响生物信号传导途径的异常, 引起血管的发育不良,形成HHT。具体引起生物信号传导的异常途径,近年研究有一定进展,但详细情况尚不清楚,有待深入研究。现今的研究成果认为,TGF- β 通过调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡, 来调控内皮细胞的功能。ALK- 5 信号途径的影响是通过Smad 2/3的信号传递,导致细胞外基质的产生和血管的成熟, 而ALK- 1 信号途径的影响是通过Smad 1/5 的信号传递,导致内皮细胞的增生和内皮细胞的移行。在调节ALK- 1 与ALK- 5 两个信号途径之间的平衡过程中,ENG 蛋白起着一个关键的作用。由此,可以解释为什么当ENG 或ALK- 1 基因突变时,可以导致一个类似的病理学现象。
据目前的研究资料,尚未发现突变热点,尚未发现突变的基因型与临床表型的关系。
对HHT 患者的治疗和处理的关键是建立早期的诊断,以便对HHT 患者进行跟踪和观测。HHT 患者的分子遗传学检测作为临床诊断的依据是很有用的。
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