多发性骨髓瘤诊治指南

　　疾病简介：

　　多发性骨髓瘤(MM)为发生于B淋巴细胞的恶性浆细胞病。好发于中老年，但近年发病率有增高及发病年龄有提前趋势。本病误诊率很高，患者可因发热、尿改变、腰腿痛被误诊为呼吸系统感染、肾炎、骨病而延误病情。在诊治中应予足够重视。

　　疾病病因

　　病因与发病机制不清楚。可能与电离辐射、慢性抗原刺激、EB病毒或卡氏肉瘤相关的疱疹病毒感染诱发C-MYC、N-RAS或K-RAS或H-RAS等癌基因高表达有关。也可能与一些细胞因子有关，IL-6为多发性骨髓瘤的生长因子。

　　临床表现

　　MM的临床表现除贫血、感染、出血血液病的常见临床表现外，可有骨痛(重者骨折)、蛋白尿(甚至尿毒症(Uremia))、高凝状态或静脉血栓等其它临床表现。

　　临床上MM的误诊率高达40-50%，引起误诊的常见临床表现如下：

　　一、感染

　　由于正常免疫球蛋白减少，异常免疫球蛋白增多但无免疫活性;白细胞减少、贫血及放化疗等影响正常免疫功能，故易于反复感染。患者可以发热作为首发症状就诊。易发生上感、肺炎等呼吸道感染或泌尿系统感染，女性患者更易于发生泌尿系统感染。在病程晚期，感染是致死的主要原因之一。

　　故对于中老年患者反复发生感染，不应仅局限于抗感染治疗，应在抗感染治疗的同时，积极寻找是否有原发病。若患者合并有骨痛、贫血、出血等应考虑到本病的可能。

　　二、骨髓瘤骨病

　　骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。骨痛部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。

　　由于本病患者常有严重骨质疏松，常在稍用力或不经意情况下即可发生病理性骨折，可造成的机械性压迫引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。

　　也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。

　　局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。

　　X线检查在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：①穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。②弥漫性骨质疏松。③病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。对疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。

　　患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。

　　故对于中老年患者严重骨质疏松或发生骨折的患者，在诊断时应考虑到本病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。

　　常见影像学检查对MM患者的综合诊断价值依次为：PET-CT>MRI(核磁共振) >CT>X线检查。

　　三、骨髓瘤肾病

　　肾脏病变为本病常见而重要的病变。临床表现以蛋白尿最常见，其次为血尿。晚期可发展为慢性肾功能不全或尿毒症，为本病致死的主要原因之一。

　　国外研究发现，MM肾病患者在病理上肾小球病变较轻，而小管-间质病变严重，故患者临床上很少出现高血压。

　　骨髓瘤肾病由多种因素所致，轻链蛋白尿对肾小管的损伤和轻链在肾小球的沉积引起的淀粉样变是主要原因，此外骨髓瘤细胞浸润、高血钙、高尿酸血症等也参与发病。

　　免疫分型与肾损害关系密切，轻链型肾损害率最高。

　　患者可因血尿或蛋白尿就诊于肾科或中医科，被误诊为肾炎等而长期得不到有效治疗，使病情进展至晚期或发展至尿毒症。

　　故对于中老年患者长期蛋白尿、血尿不能明确诊断者，应及时作肾活检、骨髓穿刺或骨髓、血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等骨髓瘤相关检查。

　　诊断与鉴别

　　由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查：

　　1.骨髓：出现一定比例的异常浆细胞(骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞)或组织活检证实为骨髓瘤细胞;

　　2.血清中出现大量单克隆免疫球蛋白(单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白)或尿单克隆免疫球蛋白轻链(即尿本周氏蛋白)。

　　3.无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。

　　对于有条件的医院应进一步作下列检查：

　　(1)免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、 CD20等B细胞标记单抗、 CD38 、CD138浆细胞标记单抗表达增高。

　　(2)细胞遗传学检查：多表现为14q+、del(14)、t(11;14);

　　(3)β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。

　　一 、诊断标准：

　　目前通用的MM诊断标准主要是标准WHO(2001)和国际MM工作组(IMWG)(2003)MM诊断标准。见下表。

　　(一)WHO诊断MM标准(2001)

　　1.诊断MM要求具有至少1项主要标准和1项次要标准，或者具有至少3项次要

　　标准而且其中必须包括⑴项和⑵项。病人应有与诊断标准相关的疾病进展性症状。

　　2. 主要标准：

　　⑴骨髓浆细胞增多(>30%)

　　⑵组织活检证实有浆细胞瘤

　　⑶M-成分：血清IgG>3.5g/dL或IgA>2.0g/dL尿本周蛋白>1g/24h

　　3. 次要标准：

　　⑴骨髓浆细胞增多(10～30%)

　　⑵M-成分存在但水平低于上述水平

　　⑶有溶骨性病变

　　⑷正常免疫球蛋白减少50%以上：IgG<600mg/dL，IgA<100mg/dL，IgM<50mg/dL

　　WHO诊断标准存在的问题：它将骨髓瘤细胞的数值定为30%，如果在10-30%之间尚需符合其它标准，按照此标准会有一部分实际可诊断多发性骨髓瘤的患者无法纳入诊断。

　　关于浆细胞的比例

　　尽管国内外的诊断标准都比较强调浆细胞的比例在诊断中的重要性，但是与弥漫性生长的白血病不同，多发性骨髓瘤以局灶性生长为特点，有时单个部位的骨穿刺并不能很好地发现灶性增殖的骨髓瘤细胞，往往需要多部位穿刺。

　　但是这个标准并不是绝对的。常常还需要注意浆细胞的形态，如果浆细胞呈现为细胞外形不规则、胞浆染色不均匀、巨大的浆细胞伴核形不规则、葡萄状细胞或火焰状细胞，即使不到30%，也应考虑MM，进行M蛋白定量检测，结合M蛋白和溶骨性损害，也可以作出MM的诊断。

　　鉴别诊断

　　1.反应性浆细胞增多症：见于结核、伤寒、自身免疫病等，一般骨髓浆细胞不超过10%，且均为成熟浆细胞。

　　2.其他产生M蛋白的疾病：慢性肝病、自身免疫病、恶性肿瘤如淋巴瘤等可产生少量M蛋白。

　　3.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症(MGUS)：血清中M蛋白低于30g/L，骨髓中浆细胞低于10%，无溶骨性病变、贫血、高钙血症和肾功能不全。M蛋白可多年无变化。约5%的患者最终发展为多发性骨髓瘤。

　　4.骨转移癌：多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。有原发病灶存在。