动脉硬化闭塞症发病机制

　　1.发病机制 动脉硬化闭塞症的主要发病机制可有下列几种学说。

　　(1)损伤及平滑肌细胞增殖学说 Rokitansky于1852年最早提出动脉硬化发病过程中的损伤反应学说各种原因造成的动脉内膜损伤是发生动脉硬化的始动因素，这些损伤因素主要包括：高血压、血流动力学改变、血栓形成激素及化学物质刺激免疫复合物细菌病毒糖尿病及低氧血症等。动脉内膜损伤后刺激平滑肌细胞向内膜移行随后发生增殖动脉中膜的平滑肌细胞是一种多功能的细胞，它能合成胶原弹力素和氨基葡聚糖(GAGs)等物质。在较大的动脉平滑肌细胞与弹性蛋白和胶原蛋白构成了中膜的平滑肌细胞层，管腔表面由单层内皮细胞层覆盖在高血压高脂血症或损伤等因素作用下内皮细胞层完整或受到破坏时都可以促使动脉平滑肌细胞增殖

　　在平滑肌细胞增殖过程中，首先损伤过程本身以及由内皮细胞和平滑肌细胞破坏释放出的碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)刺激平滑肌细胞发生第1次增殖。而来源于血小板的促血小板生长因子(PDGF)则刺激平滑肌细胞游移至内膜。游移至内膜处的平滑肌细胞增殖主要受到血管紧张素Ⅱ及PDGF的调节促进平滑肌细胞增殖，这些增殖的细胞形成了大量细胞外基质以及脂质聚积，最终形成动脉硬化斑块在硬化斑块处的动脉壁使管腔周围正常的弥散作用中止或通过血管滋养管氧传送降低可导致局部动脉壁的低氧血症在动脉硬化斑块中细胞代谢的低氧状态可致病变部位发生坏死及炎症。

　　(2)脂质浸润学说 血脂是通过血管内膜间隙渗入到内皮下，再经中层和外膜进入淋巴循环被清除脂质以脂蛋白的形式存在于血浆中，脂质蛋白是脂质和蛋白质结合的复合体脂蛋白中脂肪含量愈多其密度愈低，根据其密度不同可分为高密度脂蛋白(HDL)低密度脂蛋白(LDL)极低密度脂蛋白(VLDL)及乳糜微粒(CM)4种。在动脉硬化过程中低密度脂蛋白主要积聚在动脉内膜导致低密度脂蛋白在动脉内膜积聚的主要原因为：①动脉内膜通透性改变使LDL渗入增多;②内膜的组织间隙增加;③血管细胞代谢LDL的能力降低;④从内膜运送LDL到中膜的过程受阻;⑤血浆中的LDL浓度增高;⑥在动脉内膜LDL与结缔组织复合物的特异性结合老年人动脉壁中黏多糖减少，有助于LDL渗入动脉壁内动脉壁内的酶活性减退也有利于胆固醇的沉积各种脂蛋白容易在内膜下滞留聚积最终就会形成动脉硬化斑块

　　另外Brown等人首先报道了细胞表面存在着LDL受体，LDL与受体结合后被运送到细胞内进行蛋白水解，然后释放氨基酸到中膜正常情况下LDL受体在内脂网内合成通过高尔基器嵌插在质膜、遗传上的异常可导致受体不能识别蛋白或异常的受体不能和LDL相结合。在Ⅱa型高胆固醇血症患者伴有LDL受体缺乏导致LDL摄入量减少，使体内血中LDL增高。因此家族性高胆固醇血症患者是患动脉硬化的高危人群

　　在动脉硬化病变过程中HDL对动脉壁具有保护作用LDL在溶酶体内水解蛋白质成分被水解成氨基酸，胆固醇被水解成游离胆固醇一部分被利用一部分贮存。HDL主要功能是消除胆固醇将其送到肝脏进行代谢LDL与HDL的平衡决定动脉壁中胆固醇的代谢。在发生动脉粥样硬化时，LDL量增多胆固醇酯化酶的活性明显增高。因此动脉壁内脂质代谢紊乱均参与了动脉硬化病变过程。

　　(3)血流动力学说 在动脉硬化的发病过程中，血流动力学改变及特殊的血管解剖部位是2种互相关联的致病因素。硬化斑块往往好发于血管床的特定部位。

　　①血流动力学因素：导致硬化斑块形成的血流动力学有关因素包括：切力(Shear Stress)，血流分离淤滞、切力向量的摆动、湍流及高血压。

　　A.切力：管壁切力是由血流沿血管内皮细胞表面运动所产生的正切拉力其变化梯度与血流及血液黏度成正比与血管半径的立方(r3)成反比。因此血管半径稍有变化就可对管壁切力造成很大影响目前的研究证实动脉硬化斑块主要是位于血管壁的低切力区而不是在高切力区。尽管有实验结果表明急性的管壁切力增高可引起血管内皮细胞破坏脱屑及平滑肌细胞增殖，但在慢性管壁切力增高的过程中并未见到血管内皮细胞受损。动脉硬化斑块好发于血管低切力区域的机理是低切力使从血管壁运输动脉硬化物质的过程迟缓导致脂质沉积增加另外，低切力状态干扰了维持动脉壁及内皮细胞代谢功能有关物质的正常转换。血流分层及淤滞。在动脉分叉部，例如在颈动脉分叉处血流速度变慢并发生血流分层现象，这样就使血管壁接触血流中动脉硬化物质的时间变长，有助于动脉硬化斑块形成另外，血流分层使血小板易于沉积有关放射学及超声检查的研究已经证实了颈支脉分叉处的外侧壁存在血流分层及血流淤滞现象

　　B.湍流：这一种随机的紊乱的血流现象在正常血管系统内很少见到目前认为湍流与动脉硬化斑块形成没有直接关系，湍流发生于病变的远端它对动脉硬化斑块的破裂或血栓形成起到一定作用。

　　②血管解剖因素：在下肢动脉硬化病变过程中，动脉硬化的好发部位是分叉处，肾下腹主动脉及髂股动脉。这与其解剖学特点有一定的关系。

　　肾下腹主动脉特别易于发生动脉硬化性病变，可导致形成闭塞性的硬化斑块或动脉瘤样改变。腹主动脉与胸主动脉的不同之处是血流状态管壁结构及滋养血管肾动脉以下腹主动脉的血流量主要取决于下肢运动的程度，案牍生活及体力活动减少可导致腹主动脉段血流速度降低和胸主动脉相比腹主动脉壁内的滋养血管很少因此，腹主动脉血流速度减慢以及动脉内膜和中膜营养差异，这2种因素使动脉硬化物质在腹主动脉内膜积聚

　　在下肢股浅动脉是动脉硬化狭窄性病变的最常见的发生部位而在股深动脉却很少发生股浅动脉斑块并不好于分支部位而斑块引起的狭窄性病变最早出现的部位是收肌腱裂口处。靠近股浅动脉的大收肌腱的机械刺激使该处容易形成动脉硬化斑块导致股浅动脉下段发生闭塞但是也有学者持不同看法。Blair认为内收肌管内的股浅动脉并不十分易于形成硬化斑块，而是对内膜斑块增加的血管扩张反应能力受限。因此，与其他部位相同程度的内膜斑块在内收肌管内的股浅动脉就可产生较严重的狭窄

　　(4)遗传学说 遗传学调查显示本病有家族史者比一般人群高2～6倍，可能是由于遗传缺陷致细胞合成胆固醇的反馈控制失常，以致胆固醇过多积聚。

　　2.好发部位 动脉硬化闭塞症绝大多数发生在下肢，因下肢动脉粗长承受血液的压力大，动脉内膜受内外损伤的机会比较多。下肢动脉3个易发病部位是：小腿胫腓动脉股腘动脉及主髂动脉股腘动脉发生率最高这与大腿内收肌管周围肌肉反复收缩机械性损伤有很大关系。Servell报道5100例手术病例闭塞部位分布为：主髂动脉段14%;股动脉49%;腘动脉16%;胫前胫后动脉21%本病的特点是，狭窄或闭塞性病变常呈节段性局限于动脉分叉处累及一侧或双侧下肢动脉，上肢很少累及。病变长度一般4～10cm，病变远端的动脉多通畅，可作为血管旁路移植手术的流出通道，使多数病例可以接受手术治疗