肺结核诊治指南

　　疾病简介

　　肺结核(pulmonary tuberculosis PTB)是由结核分枝杆菌引发的肺部感染性疾病。是严重威胁人类健康的疾病。结核分枝杆菌(简称结核菌，下同)的传染源主要是排菌的肺结核患者，通过呼吸道传播。健康人感染结核菌并不一定发病，只有在机体免疫力下降时才发病。世界卫生组织(WHO)统计表明，全世界每年发生结核病800～1000万，每年约有300万人死于结核病，是造成死亡人数最多的单一传染病。1993年WHO宣布“全球结核病紧急状态”， 认为结核病已成为全世界重要的公共卫生问题。我国是世界上结核疫情最严重的国家之一。

　　病原学

　　结核菌属分枝杆菌，于1882年由德国微生物学家Robert Koch发现。在显微镜下，结核菌为细长稍弯曲或直的杆菌，大小为(0.3~0.6 μm)x(1~4μm)。单个散在，呈V、Y形，或条索状、短链状排列。结核菌是专性需氧菌，生长很缓慢，在固体培养基上，结核菌增代时间为18~20h，培养时间需8天以上至8周。在大部分培养基上菌落呈粗糙型。具有抗酸和抗酸性酒精脱色的特点，故又称之为抗酸杆菌。结核菌实际上包括人型、牛型、鼠型和非洲型，为结核分枝杆菌复合群，其中人型、牛型和非洲型为致病菌。

　　流行病学

　　一、传染源：结核病的传染源主要是痰涂片或培养阳性的肺结核患者，其中尤以是涂阳肺结核的传染性为强。

　　二、传播途径：结核菌主要通过呼吸道传染，活动性肺结核患者咳嗽、喷嚏或大声说话时，会形成以单个结核菌为核心的飞沫核悬浮于空气中，从而感染新的宿主。此外，患者咳嗽排出的结核菌干燥后附着在尘土上，形成带菌尘埃，亦可侵入人体形成感染。经消化道、泌尿生殖系统、皮肤的传播极少见。

　　三、易感人群：糖尿病、矽肺、肿瘤、器官移植、长期使用免疫遏制药物或者皮质激素者易伴发结核病，生活贫困、居住条件差、以及营养不良是经济落后社会中人群结核病高发的原因。越来越多的证据表明，除病原体、环境和社会经济等因素外，宿主遗传因素在结核病的发生发展中扮演着重要角色，个体对结核病易感性或抗性的差异与宿主某些基因相关。现已筛选出多种人的结核病相关候选基因，例如三类HLA基因区多态性与结核病易感性的关系在国内外均有报道，以Ⅱ类基因为多;在非洲和亚洲人群中的研究表明人类SLC11A1基因多态性与结核病易感性相关。所以，并非所有传染源接触者都可能被感染，被感染者也并不一定都发病。

　　发病机制

　　结核菌的致病性和毒力

　　结核菌不像许多细菌有内毒素，外毒素，不存在能防止吞噬作用的荚膜，以及与致病能力相关联的细胞外侵袭性酶类。其毒力基础不十分清楚，可能与其菌体的成分有关。其他类脂质如硫脂质也与结核菌的毒力有关，它不仅增加了索状因子的毒性，且遏制溶酶体——吞噬体的融合，促进结核菌在巨噬细胞内的生长繁殖。磷脂能够刺激机体内单核细胞的增殖、类上皮细胞化、朗汉斯巨细胞的形成。蜡质D是分枝菌酸阿糖阗乳聚糖和粘肽相结合的复合物，具有佐剂活性，刺激机体能产生免疫球蛋白，对结核性干酪病灶的液化、坏死、溶解和空洞的形成起重要作用。除了以上类脂质成分外，多糖类物质是结核菌细胞中的重要组成物质，多糖类物质在和其他物质共存的条件下才能发挥对机体的生物学活性效应。多糖是结核菌菌体完全抗原的重要组成成分，具有佐剂活性作用，能对机体引起嗜中性多核白细胞的化学性趋向反应。结核菌的菌体蛋白是以结合形式存在于菌细胞内，是完全抗原，参与机体对结核菌素的反应。

　　发病过程

　　Dannenberg等将结核菌感染和发病的生物学过程可分为起始期、T细胞反应期、共生期和细胞外繁殖传播期。侵入呼吸道的结核菌被肺泡巨噬细胞吞噬。细菌在肺泡巨噬细胞内存活和复制，便扩散至邻近非活化的肺泡巨噬细胞和形成早期感染灶。否则若被杀灭，则不留任何局部证据。在T细胞反应期，结核菌在巨噬细胞内的最初生长，形成中心呈固态干酪坏死的结核灶，它能限制结核菌继续复制。由T细胞介导的细胞免疫(cell　mediated immunity，CMI)和迟发性变态反应(delay type hyperensitivity，DTH)在此形成，从而对结核病发病、演变及转归产生决定性影响。大多数感染者发展至T细胞反应期，仅少数发生原发性结核病。大部分感染者结核菌可以持续存活，细菌与宿主处于共生状态。纤维包裹的坏死灶干酪性中央部位被认为是持续存在的主要场所。低氧、低pH和遏制性脂肪酸的存在使细菌不能增殖。宿主的免疫机制亦是遏制细菌增殖的重要因素，免疫损害便可引起受遏制结核菌的重新活动和增殖，大量结核菌从液化干酪灶释放形成播散。

　　病理改变

　　人体免疫力及变态反应性、结核菌入侵的数量及其毒力，与结核病变的性质、范围，从一种病理类型转变为另一类型的可能性与速度均有密切关系。

　　(一)渗出性病变：表现为充血、水肿与白细胞浸润。早期渗出性病变中有嗜中性粒细胞，以后逐渐被巨噬细胞和淋巴细胞所代替。在巨噬细胞内可见到被吞噬的结核菌。渗出性病变通常出现在结核炎症的早期或病灶恶化时，亦可见于浆膜结核。当病情好转时，渗出性病变可完全消散吸收。

　　(二)增殖性病变：开始时可有一短暂的渗出阶段。当巨噬细胞吞噬并消化了结核菌后，菌的磷脂成分使巨噬细胞形态变大而扁平，类似上皮细胞，称“类上皮细胞”。 类上皮细胞具有吞噬作用，胞浆内含有多量酯酶，能溶解和消化结核菌。类上皮细胞是增殖性改变的主要成份，在结核病诊断上具有一定的特异性。类上皮细胞聚集成团，中央可出现朗汉斯巨细胞。类上皮细胞、朗汉斯巨细胞和淋巴细胞浸润，形成了典型的类上皮样肉芽肿结节，为结核病的较具特征性的病变。这种结节形成的过程，就是巨噬细胞吞噬、杀死结核菌，使病变局限化，以防止细菌播散的过程。大多数结核菌在类上皮样肉芽肿结节形成过程中已被消灭，抗酸染色时,结节内一般查不到结核菌。增生为主的病变多发生在菌量较少、人体CMI占优势的情况下。

　　(三)干酪样坏死：常发生在渗出或增生性病变的基础上。若机体抵抗力降低、菌量过多、变态反应强烈，渗出性病变中结核菌战胜巨噬细胞后不断繁殖，使细胞混浊肿胀后，发生脂肪变性，溶解碎裂，直至细胞坏死。炎症细胞死后释放蛋白溶解酶，使组织溶解坏死，形成凝固性坏死。因含多量脂质使病灶在肉眼观察下呈黄灰色，质松而脆，状似干酪，故名干酪样坏死。镜检可见一片凝固的、染成伊红色的、无结构的坏死组织。在质硬无液化的干酪坏死物中，结核菌由于缺氧和菌体崩解后释放出脂酸，遏制结核菌的生长，故很难找到。干酪坏死物质在一定条件下亦可液化，其机制尚不完全清楚，可能与中性白细胞分解产生的蛋白分解酶有关，亦可能与机体变态反应有关。干酪液化后，坏死物质就沿支气管排出或播散到其它肺叶，造成支气管播散。原干酪灶则演变成空洞，并有大量结核菌生长繁殖，成为结核病的传染源。

　　上述三种病变可同时存在于一个肺部病灶中，但通常以其中一种为主。例如在渗出性及增殖性病变的中央，可出现少量干酪样坏死;而变质为主的病变，常同时伴有程度不同的渗出与类上皮样肉芽肿结节的形成。

　　临床表现

　　全身症状：肺结核患者常有一些结核中毒症状，其中发热最常见，一般为午后37.4℃~38℃的低热，可持续数周，热型不规则，部分患者伴有脸颊、手心、脚心潮热感。急性血行播散性肺结核、干酪性肺炎、空洞形成或伴有肺部感染时等可表现为高热。夜间盗汗亦是结核患者常见的中毒症状，表现为熟睡时出汗，几乎湿透衣服，觉醒后汗止，常发生于体虚病人。其他全身症状还有疲乏无力、胃纳减退、消瘦、失眠、月经失调甚至闭经等。

　　咳嗽：常是肺结核患者的首诊主诉，咳嗽三周或以上，伴痰血，要高度怀疑肺结核可能。肺结核患者以干咳为主，如伴有支气管结核，常有较剧烈的刺激性干咳;如伴纵隔、肺门淋巴结结核压迫气管支气管，可出现痉挛性咳嗽。

　　咳痰：肺结核病人咳痰较少，一般多为白色黏痰，合并感染、支气管扩张常咳黄脓痰;干酪样液化坏死时也有黄色脓痰，甚至可见坏死物排出。

　　咯血：当结核坏死灶累及肺毛细血管壁时，可出现痰中带血，如累及大血管，可出现量不等的咯血。若空洞内形成的动脉瘤或者支气管动脉破裂时可出现致死性的大咯血。肺组织愈合、纤维化时形成的结核性支气管扩张可在肺结核痊愈后反复、慢性地咯血或痰血。

　　胸痛：胸痛并不是肺结核的特异性表现，靠近胸膜的病灶与胸膜粘连常可引起钝痛或刺痛，与呼吸关系不明显。肺结核并发结核性胸膜炎会引起较剧烈的胸痛，与呼吸相关。胸痛不一定就是结核活动或进展的标志。

　　呼吸困难：一般初发肺结核病人很少出现呼吸困难，只有伴有大量胸腔积液、气胸时会有较明显的呼吸困难。支气管结核引起气管或较大支气管狭窄、纵隔、肺门、气管旁淋巴结结核压迫气管支气管也可引起呼吸困难。晚期肺结核，两肺病灶广泛引起呼吸功能衰竭或伴右心功能不全时常出现较严重的呼吸困难。

　　结核性变态反应：可引起全身性过敏反应，临床表现类似于风湿热，主要有皮肤的结节性红斑、多发性关节痛、类白塞病和滤泡性结膜角膜炎等，以青年女性多见。非甾体类抗炎药物无效，经抗结核治疗后好转。

　　总之，肺结核并无非常特异性的临床表现，有些患者甚至没有任何症状，仅在体检时发现。如伴有免疫遏制状态，临床表现很不典型，起病和临床经过隐匿;或者急性起病，症状危重，且被原发疾病所掩盖，易误诊。

　　患者体征

　　患肺结核时，肺部体征常不明显且没有特异性。肺部体征常与病变部位、性质、范围及病变程度相关。肺部病变较广泛时可有相应体征，有明显空洞或并发支气管扩张时可闻及细湿啰音。若出现大面积干酪性肺炎可伴有肺实变体征，如语颤增强，叩诊呈实音或浊音，听诊闻及支气管呼吸音。当形成巨大空洞时，叩诊呈过清音或鼓音，听诊闻及空洞性呼吸音。支气管结核常可闻及局限性的哮鸣音。两肺广泛纤维化、肺毁损时，患侧部位胸廓塌陷，肋间隙变窄，气管移位，其他部位可能由于代偿性肺气肿而出现相应的体征，如叩诊呈过清音，呼吸音降低等。

　　各型肺结核的特点

　　⒈原发性肺结核：本病初期，多无明显症状。或起病时略有发热、轻咳或食欲减退;或发热时间可达2～3周，伴有精神不振、盗汗、疲乏无力、饮食减退、体重减轻等现象;也有的发病较急，尤其是婴幼儿，体温可高达39℃～40℃，持续2～3周，以后降为低热。儿童可伴有神经易受刺激、容易发怒、急噪、睡眠不好，甚至腹泻、消化不良等功能障碍表现。肺部检查多无明显的阳性体征，只有在病灶周围有大片浸润或由于支气管受压造成部分或全肺不张时可叩出浊音，听到呼吸音减低或局限性干湿罗音。

　　⒉血行播散性肺结核：急性患者起病多急，有高热(稽留热或驰张热)，部分病例体温不太高，呈规则或不规则发热，常持续数周或数月，多伴有寒战、周身不适、精神不振、疲乏无力及全身衰弱;常有咳嗽，咳少量痰，气短，肺部结节性病灶有融合趋向时可出现呼吸困难;部分病人有胃肠道症状，如胃纳不佳、腹胀、腹泻、便秘等;少数病人并存结核性脑膜炎，急性粟粒性肺结核并存脑膜炎者可占67.7%，常有头疼、头晕、恶心、呕吐、羞明等症状。亚急性血行播散性患者的症状不如急性显著而急骤;不少病人有反复的、阶段性的发热畏寒，或者有慢性结核中毒症状，如微汗、失眠、食欲减退、消瘦等;有些病人有咳嗽、胸痛及血痰，但均不严重。慢性血行播散性肺结核由于病程经过缓慢，机体抵抗力较强，代偿功能良好，症状不如亚急性明显。

　　⒊继发性肺结核：发病初期一般可无明显症状。病变逐渐进展时，可出现疲乏、倦怠、工作精力减退、食欲不振、消瘦、失眠、微热、盗汗、心悸等结核中毒症状。但大多数病人因这些症状不显著而往往察觉不到。如病变不断恶化，活动性增大，才会出现常见的全身和局部症状，如发烧、胸痛、咳嗽、吐痰、咯血等。

　　大叶性干酪性肺炎发病很急，类似大叶性肺炎。患者有高热、恶寒、咳嗽、吐痰、胸痛、呼吸困难、痰中带血等现象，可呈39℃～40℃的稽留热，一般情况迅速恶化，并可出现紫绀。胸部阳性体征可有胸肌紧张、浊音、呼吸音粗糙或减弱，或呈支气管肺泡音，背部尤其肩胛间部有大小不等的湿罗音等。

　　慢性病例多数表现为慢性病容，营养低下;一般有反复出现的结核中毒症状及咳嗽、气短或紫绀等;慢性经过，病变恶化、好转与静止交替出现，随着病情的不断演变，代偿机能逐步丧失。体征可见胸廓不对称，气管因广泛纤维性变而移向患侧。患侧胸廓凹陷，肋间隙狭窄，呼吸运动受限，胸肌萎缩，病变部位叩浊，而其它部位则有肺气肿所致的“匣子音”。局部呼吸音降低，可听到支气管呼吸音或空洞性呼吸音，并有干湿罗音，肺下界可降低，心浊音界缩小。肺动脉第二音可因肺循环压力增高而亢进。有的病人可出现杵状指。