肺纤维化诊治指南

　　特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是一种不明原因的肺间质炎症性疾病，原因不明的肺泡纤维化和弥漫性肺间质纤维化均为其同义词。典型的IPF，主要表现为干咳、 进行性呼吸困难，经数月或数年逐渐恶化，多在出现症状3～8年内进展至终末期呼吸衰竭或 死亡。主要病理特点为肺间质和肺泡腔内纤维化和炎细胞浸润混合存在。尽管该病的发病机制还没有完全阐明，就其临床特征和病理足以说明这是一种特征性的疾 病。IPF的治疗尚缺乏客观的、决定性的预后因素或治疗反应，皮质激素(以下简称激素)或免疫抑制剂、细胞毒药物仍是其主要的治疗药物，但不足30%的病 人有治疗反应，且可表现毒副反应。　　病理

　　大多数间质性肺疾病都有共同的病理基础过程。初期损伤之后有肺泡炎，随着炎性-免疫反应的进展，　　肺纤维化泡壁、气道和血管最终都会发生不可逆的肺部瘢痕(纤维化)。炎症和异常修复导致肺间质细胞增殖，产生大量的胶原和细胞外基质。肺组织的正常结构为囊性空腔所替代，这些囊性空腔有增厚的纤维组织所包绕，此为晚期的“蜂窝肺”。肺间质纤维化和“蜂窝肺”的形成，导致肺泡气体-交换单元持久性的丧失。

　　肺纤维化发展过程中肺泡塌陷是失去上皮细胞的结果。暴露的基底膜可直接接触和形成纤维组织，大量肺泡塌陷即形成密集的瘢痕，形成蜂窝样改变。蜂窝样改变是瘢痕和结构重组的一种表现。

　　肺脏损伤后，修复的结果是纤维化还是恢复正常解剖结构，取决于肺泡内渗出物及碎屑能否有效清除。

　　如肺泡内渗出物未清除，成纤维细胞和其他细胞就会侵入并增殖，(免疫组织化学染色已经证实，在成纤维细胞灶里可发现蛋白聚糖、整合素、连结体等。这些特点表明纤维化是一种活动性进展，而不是一种“旧”纤维组织的后遗症。)从而使肺纤维化进行性进展。

　　特发性肺间质纤维化的西医病因病机：胶原蛋白是肺组织的主要ECM蛋白，约占肺脏五分之一。肺脏中何种类型的胶原蛋白与其他类型ECM成分等构成三维网状结构，作为肺组织结构的主要骨架，这些蛋白成分保持肺组织结构的完整性。并对维持肺上皮及内皮细胞分化状态起着十分重要的作用。肺纤维化是有早期组织损伤、症状变化发展而来的，虽然引起肺纤维化的病因或原发病有很大的差异，但归根结底是因为促进纤维化因子生成增多或抗纤维化因子产生相对不足，导致肺纤维化过程的ECM代谢异常。一般情况下，肺纤维化早期出现肺泡炎，肺泡内有浆液和细胞成分，肺间质内有大量单核细胞，部分淋巴细胞，浆细胞，肺泡巨噬细胞等炎性细胞浸润，肺泡结构完整。进入晚期，慢性炎症已减轻，肺泡结构为坚实的胶原代替，肺泡壁被破坏，形成扩张的蜂窝肺。胶原、细胞外基质、成纤维细胞分布在间质中，肺泡上皮化生为鳞状上皮。基于以上病理变化，临床上多表现为进行性呼吸困难或伴有刺激性干咳，胸部X线显示两中下肺野网状阴影，肺功能为限制性通气功能障碍。病情呈持续性进展，最终因呼吸衰竭而死亡。

　　病因病机

　　肺燥阴伤和肺气虚冷是病机的主要方面，临床上此多见于素体阴虚燥热，或因急性感染加重者，此为虚热肺痿。

　　虚冷肺痿多因内伤久咳、久喘等耗气伤阳，或虚热肺痿迁延日久，阴伤及阳，肺虚有寒，失于濡养。临床上此多见于素体阳气不足，或慢性病病程日久，如慢性支气管炎、支气管扩张等。一般认为，临床以肺燥津伤导致的虚热肺痿为多。

　　主要症状

　　肺纤维化多在40-50岁发病，男性多发于女性。呼吸困难是肺纤维化最常见症状。轻度肺纤维化时，呼吸困难仅在剧烈活动时出现，因此常常被忽视或误诊为其他疾病。当肺纤维化进展时，在静息时也发生呼吸困难，严重的肺纤维化患者可出现进行性呼吸困难。其他症状有干咳、乏力。50%患者有杵状指和发绀，在肺底部可闻及吸气末细小跑裂音。早期虽有呼吸困难，但X线胸片可能基本正常;中后期出现两肺中下野弥散性网状或结节状阴影，偶见胸膜腔积液，增厚或钙化。肺组织纤维化的严重后果，导致正常肺组织结构改变，功能丧失。就是大量没有气体交换功能的纤维化组织代替肺泡，导致氧不能进入血液。患者呼吸不畅，缺氧、酸中毒、丧失劳动力、靠呼吸机生存，最后衰竭、死亡。

　　临床诊断

　　临床上多两型兼夹，病情较轻时以肺阴亏虚的表现为多，病情较重时则多见气阳不足的表现;早期以肺阴亏虚为多见，晚期以气阳不足为多见。

　　肺痿多因燥热之邪耗伤肺阴所致，燥热之邪亦可灼伤血络，血溢脉外则成瘀血;或可由热邪薰灼津液，血液粘滞，血行不畅而成瘀血;气阴亏虚亦可导致瘀血产生，气虚无力运血，血行停滞而成瘀血。而瘀血一旦形成，反过来又可影响气机的宣畅，阴津阳气难以布达，肺失濡润使肺痿进一步加重。证之临床，肺间质纤维化患者在症状、体征和实验室检查方面均有瘀血表现，如面色晦暗、口唇紫绀、血液粘稠度增高等，晚期影响到右心功能导致右心功能不全时，则可出现体循环郁血等明显瘀血征象。

　　肺间质纤维化(pulmonary fibrosis，PF)是多种肺部疾病的最后结局，其病因各异，但其表现的临床症状、影像和肺功能等却有某些相似之处，其发病机制、病理特征也具有某些共性特点。笔者根据肺纤维化属于肺络痹阻的病机特点，从中医学络病辨治，以活血化痰通络法作为肺纤维化的根本大法贯穿治疗始终，收到了较好的临床疗效。

　　基本病机特点

　　络病学说

　　络病学说是中医学理论体系的 重要组成部分，是研究络病发生发展规律及其诊断治疗方法的中医病机理论学说。络，指络脉，有网络的含义。络病，指邪入十五别络、孙络、浮络及血络等而发生 的病变，是以络脉瘀阻、络虚不荣、络脉绌急为主要病理变化的一类疾病。由于络脉是营卫气血津液输布贯通的枢纽，且络体细小，分布广泛，分支众多，功能独 特，所以一旦邪客络脉或“久病入络”则容易影响络中气血的运行及津液的输布，致使络失通畅或渗灌失常，导致瘀血滞络或络脉不充，从而形成络病。如同络病一 样，肺间质纤维化也是多种间质性肺疾病失治误治，迁延不愈而导致的最终病理结局。从肺的生理特点而言，肺朝百脉，主治节，全身络脉病变易累及于肺而导致肺络病变。从发病过程来看，肺纤维化起病隐袭，病程日久，缠绵难愈，符合络病学说“久病入络”特点。从病变部位而言，肺间质纤维化其“间质”并非仅指单纯肺的间质(如结缔组织、血管、淋巴管、淋巴结和神经等)，还包括肺泡上皮细胞、血管内皮细胞等的实质。其病变的发生不仅限于肺泡壁，也可以波及细支气管领域，颇似络病学说中的肺络病变，既侵犯了络脉(肺实质)，又累及了脉络(肺间质)。从病理特征而言，肺纤维化是以肺泡间质炎症细胞(单核/巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞)浸润、纤维母细胞增生和肺泡间质纤维结缔组织沉积为特征的免疫介导的慢性炎症性疾病，与络病学说肺络痹阻征象类似。从发病机制来看，由于细支气管领域和肺泡壁纤维化使肺的顺应性降低导致肺容量的减少和限制性的通气障碍。此外，细支气管的炎变以及肺小血管的闭塞引起通气/血流比例的失调和弥散功能的降低，最终发生低氧血症及呼吸衰竭。此与络病学说的络脉瘀阻和络虚不荣病机恰相吻合。

　　肺痹与肺痿：

　　肺痹从发病层次上来看有外邪不已，内舍于肺(久病入络)之病机演变规律。此与现代医学有关继发性肺间质病变论述颇相一致。肺痹的病机特点为正气不足，肺络痹阻。正因于此，往往把肺间质纤维化命名为“肺痹”，一则强调其病机特点为肺络痹阻;一则提醒大家，风湿免疫性疾病尤其是类风湿性关节炎(痹症)，硬皮病、皮肌炎(皮痹)等亦可继发肺间质纤维化(继发性肺间质纤维化)，形成“肺痹”。

　　“肺痿”是指因肺气虚弱，无力主气布津所致以咳吐浊唾涎沫为主症的一种疾病。肺间质纤维化被冠之以“肺痿”之名，主要基于以下几方面原因：(1)从形态言，肺纤维化中晚期双肺体积缩小，肺总量、肺活量、残气量及潮气量均明显减少，与“肺痿”原义相吻合。 (2)从病机言，肺热叶焦，津血不足，失于濡养是肺痿的基本病机特点。肺纤维化缠绵不愈，病机转化由气及血，由肺及肾，肺肾两虚，气血不充，络虚不荣，“络虚则痿”。 (3)从临床特点而言，肺间质纤维化病程日久，迁延不愈，“初病气结在经，久则血伤入络”，晚期呈蜂窝肺(网格状改变)，甚至毁损肺，肺功能丧失殆尽。此恰似肺痿沉疴之肺叶萎弱不用，迁延反复，久治不愈之特点。

　　综上所述，“肺痹”与“肺痿”均为肺间质纤维化的中医病名诊断，肺痹言肺为邪痹，气血不通，络脉瘀阻，从邪实而言; 肺痿言肺之萎弱不用，气血不充，络虚不荣，从本虚而言。二者反映了肺纤维化发生发展的不同时期阶段。但肺痹与肺痿在一定条件下又可相互影响，互患为病。一 般来讲，肺纤维化存在着由肺痹一肺痿的临床演变过程，此即因实致虚。但“至虚之处，便是留邪之地”，肺痿病变又常见到肺络痹阻之征，此即因虚致实。肺纤维 化常可见到痹中有痿(因实致虚)，痿中有痹(因虚致实)的复杂病理状态，即“病变轻重不一，新老病变并存”，临证当详审明辨。

　　发病率和患病率

　　目前尚无关于IPF发病率和患病率的大规模研究。美国新墨西哥州伯纳利欧县的一项研究结果显示，IPF的年发病率男性约为10.7/10万，女性约为7.4/10万。英国的一项研究认为IPF年发病率为4.6/10万，但1991-2003年，IPF发病率以每年约11%的速度增长，并认为这与人口老龄化或轻症患者确诊率增加无关。另据美国一个大规模的健康保险数据库推算，IPF的年发病率为(6.8~16.3)/10万。文献报道普通人群中IPF的患病率为(2~29)/10万，造成这种差异的原因可能与缺乏统一的IPF诊断标准、研究设计方案及研究对象的不同等因素有关。目前还不明确IPF发病率和患病率是否受地理、民族、文化或种族因素的影响。

　　潜在危险因素

　　1吸烟

　　吸烟与IPF紧密相关，尤其是吸烟量>20包年时;这种关联现象在家族性IPF和散发性IPF中均存在。

　　2环境暴露

　　研究结果显示，某些环境暴露因素与IPF患病风险增高相关，如金属粉尘(黄铜、铅及钢铁)和木质粉尘(松木)。从事农耕、鸟类饲养、理发、石材切割/抛光等职业以及暴露于牲畜和蔬菜粉尘/动物粉尘等也与IPF的发病相关。

　　3病原微生物

　　一些研究结果显示，慢性病毒感染可能是IPF的病因之一，尤其是EB病毒和丙型肝炎病毒。包括病毒在内的多种病原体与IPF的相关性受多种混杂因素的影响，如IPF患者在接受免疫抑制治疗后容易合并这些病原体的感染，EB病毒在普通人群中的患病率也很高。所以，目前虽然有很多相关研究，但微生物在IPF发病中的作用尚不肯定。

　　4胃食管反流

　　一些研究结果显示，胃食管反流(GER)可增加误吸的发生，是导致IPF发病的危险因素之一。IPF患者常合并GER，但大多数患者GER的I临床症状并不明显。GER在普通人群及其他原因所致的晚期肺疾病中也很常见。目前尚不明确IPF患者的肺顺应性降低导致的胸内压力改变是否会反过来导致GER的发生，因此GER与IPF之间的关系还有待进一步研究明确。此外，最近还有其他危险因素的报道，如糖尿病。

　　5遗传因素

　　5.1家族性肺纤维化

　　家族性肺纤维化占所有IPF患者的比率<5%。家族性IPF在诊断标准、临床表现和肺脏病理等多方面与散发性IPF相同。不过家族性IPF发病时间较早，基因转录模式与散发性IPF不同。常染色体显性的可变性外显率是家族性肺纤维化的最主要遗传模式。近年来的研究结果显示，人端粒酶逆转录酶(hTERT)基因或人端粒酶RNA(hTR)基因的突变与家族性IPF和部分散发性IPF有关。

　　5.2遗传因素在散发性IPF中的作用

　　研究结果显示，包括编码多种细胞因子、酶及促纤维化因子的基因、编码表面活性蛋白A和B以及免疫调节基因等多种基因的多态性与散发性IPF患者发病率增加有关，其中部分基因还被认为与疾病进展有关，但进一步的研究并未明确肯定。委员会并不推荐对家族性或散发性IPF患者在临床评估中常规进行基因检测。

　　诊断

　　对于成人患者，诊断ILD和疑诊IPF的诊断标准和流程见图1和表6。通过有丰富ILD诊断经验的呼吸内科医生、影像科医生和病理科医生之间的多学科讨论，仔细排除其他可能的病因，是获得准确诊断最为重要的环节。在多学科讨论不可行的情况下，建议把患者推荐给对ILD有丰富经验的临床专家。

　　本指南关于IPF的诊断标准与2000年ATS/ERS的声明有明显不同。由于有高质量证据表明，UIP型的HRCT表现对病理诊断UIP有高度的特异性，外科肺活检对于诊断IPF并非必要。结合一定的临床资料(在上述临床表现章节有详细描述，包括完整的病史、职业和环境接触史、家族史、体格检查、肺功能测试和实验室检查)，若HRCT表现为典型的UIP型时足以诊断IPF。所以，本指南删去了以前共识中临床诊断(即非病理诊断)IPF的主要和次要诊断标准。

　　诊断标准

　　诊断IPF需要符合：(1)排除其他已知病因的ILD(例如家庭和职业环境暴露、结缔组织疾病和药物);(2)未行外科肺活检的患者，HRCT呈现UIP型表现(表4);(3)接受外科肺活检的患者，HRCT和肺活检组织病理类型符合特定的组合。

　　IPF诊断的准确性随着临床、影像和病理间相互联系的增加而增加，特别是在影像学表现和组织病理学表现不一致的时候，多学科讨论就显得更为重要。单纯HRCT或病理表现符合UIP型表现时诊断IPF并非100%特异。鉴于在同一患者不同肺段获取的肺活检标本可以有不一致的组织病理学表现，而UIP型与纤维化性非特异性间质性肺炎(NSIP)型共存(非一致性UIP)的病例和所有标本均表现为UIP型(一致性UIP)的病例具有相似的临床表现，因此对疑诊的IPF患者进行肺活检时，建议在多个肺叶取样。

　　治疗

　　一、西医药物治疗

　　1、糖皮质激素(泼尼松又称强尼松)

　　2、免疫抑制剂或细胞毒药物(环磷酰胺、硫唑嘌呤)

　　3、抗氧化剂(氨溴素、牛磺酸)

　　4、抗纤维化药物(吡非尼酮、IT_受体拮抗剂、单克隆抗体、)

　　5、受体抑制剂(白三烯受体拮抗剂、肿瘤坏死因子-α抑制剂、状花生长因子-β抑制剂)

　　6、免疫调节剂(卡介菌多糖核酸、左旋咪唑)

　　7、其他药物(秋水仙碱、大环内酯类抗生素、干扰素-γ、血管紧张素转化酶抑制剂)

　　8、基因治疗方法

　　二、中医治疗方法

　　1、中医特色疗法(中药输液、穴位贴膏、中药雾化、耳穴、针灸、中成药、足部药浴、气功康复等八种特色疗法)

　　2、中成药(比如：养阴益肺通络丸、仙芪扶阳固本丸等)

　　三、氧气疗法

　　通过给病人吸氧，使血氧下降得到改善，属吸入治疗范畴。此疗法可提高动脉氧分压，改善因血氧下降造成的组织缺氧，使脑、心、肾等重要脏器功能得以维持;也可 减轻缺氧时心率、呼吸加快所增加的心、肺工作负担。对呼吸系统疾病因动脉血氧分压下降引起的缺氧疗效较好，对循环功能不良或贫血引起者只能部分改善缺氧状 况。

　　四、湿化与雾化治疗

　　主要指气溶胶吸入疗法。所谓气溶胶是指悬浮于空气中微小的固体或液体微粒。因此雾化吸入疗法是用雾化的装置将药物(溶液或粉末)分散成微小的雾滴或微粒，使其悬浮于气体中，并进入呼吸道及肺内，达到洁净气道.

　　五、呼吸机的应用

　　使用呼吸机代替、控制或改变人的正常生理呼吸，增加肺通气量，改善呼吸功能，减轻 呼吸功消耗，节约心脏储备能力。

　　六、肺脏移植

　　单侧肺移植;肺气肿、双侧肺纤维化、支气管扩张及慢性肺化脓症适宜于双肺移植。

　　预防与调养

　　1。注意避寒保暖，防止受凉感冒。

　　2。避免接触病因明确的异物。

　　3。注意饮食营养。

　　4.人参、蛤蚧、川贝粉、红花、冬虫夏草适量，研粉入胶囊，适量服用，或每日食用核桃仁2-3个。体可见胸廓呼吸运动减弱，双肺可闻及细湿罗音或捻发音。有不同程度紫绀和杵状指。晚期可出现右心衰竭体征。

　　肺纤维化的疗效评价

　　1.治愈：临床症状基本消失，肺功能基本恢复正常，胸片肺部病源几乎消失。

　　2.好转：临床症状减轻，肺功能损害有所恢复，胸片病源减少。

　　3.未愈：症状、体征、肺功能及胸片均无改善。

　　4.因特发性肺间质纤维化属于原因不明性疾病，目前西医尚无特效药物治疗。糖皮质激素可能改善症状，免疫抑制剂多与激素联合应用。疗程要长，切忌停药太快。及早防治呼吸道感染，延缓病程发展。

　　5.免疫抑制剂与激素治疗本病,副作用很大,中医中药治疗疗效较好。

　　肺纤维化的病理变化

　　1早期

　　IPF早期或急性期病理改变主要为肺泡炎。可见肺泡壁和间质内淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、组织细胞和少数中性及酸性粒细胞浸润。肺泡腔可以不累及，但也可以有细胞和纤维蛋白渗出，包括脱落的Ⅱ型肺泡细胞和巨噬细胞。肺泡间隔可有网硬蛋白增生，但尚少纤维化。

　　2中期

　　随着疾病发展，炎症细胞渗出和浸润逐渐减少，成纤维细胞和胶原纤维增生，肺泡壁增厚，Ⅰ型肺泡细胞减少，Ⅱ型肺泡细胞增生，肺泡结构变形和破坏，并可波及肺泡管和细支气管。

　　3后期

　　后期呈现弥漫性肺纤维化，气腔(肺泡、肺泡管、细支气管)变形，扩张成囊状，大小从1cm至数cm不等，谓之“蜂窝肺”。本病肺泡-毛细血管膜可以有不对称性或偏心性增厚，肺毛细血管床减少。但是IPF病理上无动脉血管炎或肉芽肿病变;有之，则应考虑结缔组织病或其它间质性肺病。

　　肺纤维化的原因

　　目前已发现有180多种已知疾病可累计肺间质，可分为两类：一类为已知原因;另一类为未知原因。在已知病因中，最大一组为职业与环境吸入疾病;包括吸入无机粉尘，有机粉尘和各种刺激性有毒气体。在未知病因中，此类疾病数量也很大，最常见的为特发性间质性肺炎，结节病和胶原血管/结缔组织疾病等。

　　继发感染是主要死因

　　肺纤维化目前仍缺乏令人满意的治疗方法。西医治疗以应用肾上腺皮质激素及免疫抑制药为主。皮质激素通过抑制炎症细胞的 作用，从而减少胶原的合成(注：有研究表明，胶原合成增加，在一定程度上可促使肺纤维化的形成)，阻断肺纤维化进程。但它同时也抑制了胶原酶的产生，因此 效果不甚理想，且不良反应明显。此外，长期应用皮质激素可使机体免疫力下降，使“潜伏”的感染灶播散或诱发新的感染，而严重的继发感染又是肺纤维化致死的 主要原因之一。

　　预防保健最重要

　　◇注意避寒保暖，防止受凉感冒;

　　◇改变不良生活习惯，如吸烟、喝酒;

　　◇饮食上要清淡、易消化;

　　◇多吃瓜果蔬菜，多饮水，避免食用辛、酸、麻、辣、油炸的食物及蛋、鱼、虾等易诱发哮喘的食物。

　　肺纤维化蛋白质

　　目的应用蛋白质组学的方法筛选出肺纤维化(IIP)相关蛋白质，为阐明IIP的发病机制和预后提供理论依据。方法收集8例通过小切口开胸肺活检获取的新鲜肺 组织及5例远离肺部良性病变的肺组织，提取组织总蛋白，运用固相PH梯度(IPG)双向凝胶电泳(2-DE)技术分离组织总蛋白，图象分析软件识别差异表 达的蛋白质点，运用基质辅助电离解析飞行时间质谱(MALDI—TOF—MS)获取肽质量指纹图谱(PMF)，检索数据库鉴定差异表达的蛋白质点，明确其 生物学功能。结果建立双向电泳图谱，质谱分析鉴定出7个差异表达的蛋白质，分别为热休克蛋白70、膜联蛋白Ⅱ和触珠蛋白等。结论建立了重复性较好的IIP 与正常肺组织的双向电泳图谱，并鉴定出-些与IIP发病机制相关的蛋白质，为进-步寻找IIP特异分子标志物和靶向治疗打下坚实的基础。

　　饮食及预防

　　一、多饮水：要鼓励肺纤维化 患者多饮水，纠正或防止失水，具有非常重要的意义，伴有心衰的患者饮水要适量。因为重度肺纤维化患者因张口呼吸，饮食少、出汗多，常失水，痰液黏稠不易咯 出，及时补充水分、增加液体摄入量。患者不能饮食时，可用静脉补液，促使黏稠痰液排出，有利于稀释痰液。 　二、少吃刺激性、辛辣、煎炸、油腻食物：饮食要清淡，肥胖患者，控制脂肪的供给量。以吃瘦肉为宜，以控制体重和达到祛痰湿的目的。辛辣、煎炸等食物，因 容易生痰，导致热助邪胜，邪热郁内而不达，时间久了会造成疾热上犯于肺，加重病情。

　　三、供给多种维生素、优质蛋白及碳水化合物饮食如：糙米、蛋类、荞麦面、玉米面、蔬菜和水果等，碳酸饮料除外。

　　四、重度肺纤维化的患者可给予半流食或软食：既可防止食物反流，又有利于消化吸收。可以减轻呼吸急迫所引起的咀嚼和吞咽困难。所以肺纤维化患者应根据自己的实际情况，避免由饮食不慎而导致咳、喘加重，又可以防止影响机体对多种营养物质的吸收。

　　五、禁忌烟酒、喝酒和过咸的食物：多数伴有气道高反应状态肺纤维化患者，通过过咸食物、烟和酒的刺激，会加重气喘、咳嗽等症状，容易引发支气管的反应。