尖锐湿疣诊治指南

　　疾病简介：

　　尖锐湿疣(condyloma acuminatum)又称生殖器疣，是由人类乳头瘤病毒(human papilloma virus，hpv)感染引起的好发于外阴及肛门的性传播疾病;主要由hpv6、11等型引起。由于引起尖锐湿疣的某些hpv亚型与生殖器癌如宫颈癌的发生有关，因此格外需要重视。

　　病因介绍

　　尖锐湿疣是由hpv引起。hpv是一种dna病毒，核心为dna双链，外绕以蛋白质的衣壳，衣壳由72个亚单位的壳微粒组成。它们排列成立体对称的20面体。dna双链与其外包绕的外壳合称为核壳体的包绕。核心dna双链构成了hpv的基因组，有7900个核苷酸碱基所组成，它们编码约9个蛋白质成分，e1-e7、l1、l2分别为编码蛋白质的9个基因，e组基因为病毒dna复制所需要的基因。l1、l2基因编码病毒颗粒衣壳蛋白质。

　　乳头瘤病毒对宿主有高度的种属特异性，hpv的惟一宿主是人类。实验动物包括鼠类动物均不能被感染，hpv的组织培养也至今尚未成功，因此为研究工作带来一定的困难。

　　hpv有许多不同的类型，以往多采用血清学的方法，依照抗血清对hpv衣壳蛋白结合的特异性进行分型，但由于hpv至今尚未能培养，无法大量制备抗原及相应的抗血清，血清学的分型方法难以实际应用。分子生物学技术的出现，使我们能从hpv的基因型进行分型，采用分子杂交技术，已有120多个亚型被确定，约40种涉及生殖道感染，不同类型hpv可造成不同临床表现。

　　与宫颈癌和宫颈上皮内瘤变有关的hpv称高危型，包括16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、68型等;与外生殖器尖锐湿疣等良性病变有关的hpv称低危型，包括6、11、42、43、44型等。高危型hpv的持续感染是宫颈癌的主要原因。

　　疾病症状

　　好发于男女生殖器及肛周。男性以冠状沟及包皮系带周围最为常见，也可见于阴茎、包皮、龟头及尿道口等部位。

　　患者大多为处于性活跃期的中青年。发病前多有不洁性接触史或配偶有感染史。潜伏期1～8个月不等，平均3个月。临床上偶可见儿童发病，一般系通过接触污染的用具如毛巾等而传染。

　　典型损害

　　初发损害为小而柔软的淡红色丘疹，针帽或米粒大，逐渐增大，且数量逐渐增多，成为乳头瘤样、菜花样、鸡冠样或蕈样的赘生物，表面高低不平，质地柔软。如不及时治疗，疣体将逐渐增大，有的成为大的菜花状，基底有蒂;有的彼此融合，成为大块状，淡灰色，表面呈乳头瘤状，可以有糜烂、溃疡、有分泌物，因继发感染可致恶臭。患者一般无自觉症状。

　　几个特殊部位的尖锐湿疣

　　(一)男性尿道口

　　尿道口的疣状赘生物，表面可以是光滑的也可呈乳头瘤样，颜色潮红，表面湿润。检查时需将尿道口的黏膜充分暴露，方能见到疣体。有时hpv病毒可沿尿道逆行向上，造成尿道上皮的感染，此时需作尿道镜检查。尿道口虽不是尖锐湿疣的好发部位，但治疗困难，且容易复发。

　　(二)女性宫颈

　　宫颈口上皮是从阴道复层鳞状上皮向宫颈管柱状上皮相移行的部分，虽不是尖锐湿疣的好发部位，但一旦为hpv16、18型所感染，上皮细胞多易发生非典型增生，乃至发生侵袭性癌。宫颈上皮感染多见亚临床感染，以3%～5%醋酸溶液浸湿的纱布敷在局部，以阴道镜检查损害更为清晰易见。

　　(三)肛门周围

　　肛周皮肤多皱褶，且行走时多摩擦，因此一旦发生尖锐湿疣常常多发。初起时为多数丘疹，以后疣呈赘状生长，可呈大的有蒂菜花状，更多见扁平、表面有小乳头的斑块状。由于继发感染，分泌物常有难闻的臭味。个别病例病变可出现在肛门的黏膜上皮。发生在肛周的，应注意询问有否同性恋，肛交史。

　　(四)口唇及咽部黏膜

　　偶可发生在口腔及咽喉部黏膜上皮，表现为小的、潮红、柔软、表面呈乳头状的疣状赘生物。可发生在口交者。

　　巨大型尖锐湿疣

　　是指形状巨大的尖锐湿疣，可以拳头大小，表面呈乳头瘤状，因继发感染，分泌物常有难闻的臭味。好发于男性的包皮黏膜面及龟头，偶也可见于肛周及女性阴道。巨大型尖锐湿疣实质是一个疣状癌。病理为低度鳞状细胞癌的改变。虽然它极少发生转移，但损害可向深部穿透。在男性可侵及尿道，产生许多窦道，从中排出脓液及尿。

　　亚临床感染

　　是指上皮细胞已经受到hpv感染，但尚无出现肉眼可见的变化。亚临床感染可以通过醋白试验清晰地显示出来。

　　hpv病毒携带者

　　采用敏感的分子生学技术即聚合酶链反应(pcr)，从尖锐湿疣患者的配偶或性伴侣的外阴部或阴道拭子标本中提取的dna作模板，进行扩增，发现有相当比例的配偶或性伴侣hpv检出阳性。他(她)们临床上既无尖锐湿疣的损害，也无亚临床的感染，可以说是hpv携带者。

　　冰山现象

　　泌尿生殖器部位上皮感染hpv后，可表现出一个相当宽的谱状表现。从毫无临床及显微镜下改变的hpv携带者;到出现显微镜下改变，但无内眼可见改变的亚临床感染;到出现肉眼可见典型临床改变的尖锐湿疣损害。事实上，在临床上出现典型尖锐湿疣表现只是受染hpv人群中的一小部分，绝大多数处于hpv携带者或亚临床感染的状态。有的学者将其称之为冰山现象，即临床上出现典型尖锐湿疣表现的人数就如同浮动在大洋中冰山露出水面的那一小部分，而巨大的冰山主体即hpv携带者及亚临床感染者则还隐藏在水面之下。

　　生殖器上皮感染hpv后是否出现临床表现主要取决于hpv的类型，感染的部位及机体的状态，尤其是细胞免疫的状态。如前所述，有20余个hpv亚型可引起尖锐湿疣，主要是hpv6、11、16、18及33型。双方性接触时易受损伤的男性包皮系带旁，冠状沟，女性后联合为临床上最易出现损害的部位。机体免疫功能有缺陷，尤其当细胞免疫功能有缺陷者，如长期服用糖皮质激素或免疫抑制剂者易发生尖锐湿疣，且疣体生长速度较快。

　　实验室检查组织病理改变

　　表皮呈乳头瘤样增生，棘层肥厚。表面有轻度角化亢进及角化不全。在棘细胞及颗粒层内可见空泡化细胞，细胞胞体较大，有一圆形深染的核，核周空泡化，淡染，在核膜及浆膜间有丝状物相连，使细胞呈猫眼状。空泡化细胞是尖锐湿疣的特征性所见，在棘细胞中、上层更为明显。真皮浅层血管周围中等密度浸润，以淋巴细胞为主，还可见浆细胞浸润。真皮乳头部血管扩张，乳头增宽，上延。

　　醋白试验

　　以3%～5%的醋酸溶液浸湿的纱布包绕或敷贴在可疑的皮肤或黏膜表面，3～5分钟后揭去，典型的尖锐湿疣损害将呈现白色丘疹或疣赘状物，而亚临床感染则表现为白色的斑片或斑点。醋白试验对辨认早期尖锐湿疣损害及亚临床感染是一个简单易行的检查方法。对发现尚未出现肉眼可见改变的亚临床感染是一个十分有用的手段。醋白试验简单易行，应作为尖锐湿疣患者的一个常规检查手段，有助于确定病变的范围，进行指导治疗。但醋白试验并不是个特异性的试验，对上皮细胞增生或外伤后初愈的上皮可出现假阳性的结果。

　　阴道镜检查(colposcopy)

　　阴道镜是特殊的放大镜，主要用于对宫颈阴道部黏膜的观察，可用于外阴及阴道上皮的检查。阴道镜可将宫颈表现放大20～40倍，对宫颈上皮的亚临床感染，癌前期病变的早期发现，早期诊断有很大帮助。患者在检查前24小时内应避免阴道冲洗及性交。宫颈以3%～5%醋酸溶液浸湿的纱布敷贴3分钟后以阴道镜检查将有助于发现hpv的亚临床感染。对境界清楚的白色斑片或斑点，应进一步取材作组织病理学检查。宫颈上皮内瘤样病变(cervical intraepithelial neoplasia, cin)可分为3级。

　　细胞学检查

　　主要用于检查女性阴道或宫颈上皮有否hpv的感染。在被检部位刮取细胞并涂于玻片上，以95%酒精固定;常用巴氏染色法，镜下所见分为五级;ⅰ级为正常;ⅱ级为炎症;ⅲ级为可疑癌;ⅳ级为高度可疑癌;ⅴ级为癌症。ⅱ级又分ⅱa及ⅱb。ⅱa系炎症细胞;ⅱb涂片中除炎症细胞外尚含少许轻度核异质细胞。对涂片示ⅱb的病例应随访，定期检查。为确定有否hpv感染，需用特异性抗hpv抗体，作组织化学染色或采用原位杂交技术。

　　聚合酶链反应(pcr)

　　取病变组织或可疑部位样品，提取dna，利用特异引物对目标dna予以扩增。引物可以是hpv通用引物，亦可以是针对某一型的特异引物。该法敏感性高，特异性强，但该方法应该在通过相关机构认可或认证的实验室进行开展。[2]

　　疾病诊断对于发生在外阴、肛周典型的疣状或菜花状肿物，可以作出尖锐湿疣的临床诊断。

　　对早期及亚临床感染的损害，做醋酸白试验时则为阳性;同时应当作阴道镜(女性)或尿道镜(男性)等检查。

　　尖锐湿疣的确诊，则需要取病变组织作组织病理学检查。

　　确诊仍有困难者，可以用组织化学的方法检查组织标本中特异的hpv抗原;或者可以用原位杂交技术、pcr技术检测组织标本中的hpv的核酸而确诊。

　　扁平湿疣

　　这是二期梅毒的特征性临床所见，表现为肛周或外阴部扁平的丘疹，表面湿润，约0.5cm大小，无蒂，表面也不呈乳头状或颗粒状。患者的躯干部及掌跖部可见皮疹。梅毒血清试验呈阳性。将扁平湿疣表面的分泌物印片置于暗视野显微镜下检查，可见多数活动的梅毒螺旋体。

　　阴茎珍珠样丘疹

　　发生在龟头冠状沟处，为皮色或淡红色针帽大柔软的小丘疹，表面光滑，沿冠状沟排列成一行或二行，系正常所见，无需治疗。醋白试验阴性。如不能确诊可定期随访，阴茎珍珠样丘疹的形态不会发生变化，不会增大。有些成年男性的包皮系带两侧可见一、二个如针帽大的白色丘疹，稍隆起皮面，表面光滑，这也是正常所见，无需治疗。

　　女阴假性湿疣

　　发生在小阴唇的内侧面，为多数淡红色丘疹，均匀分布，有的可呈鱼籽状。组织病理学检查无挖空细胞，可以鉴别。

　　发生在外阴部的寻常疣

　　hpv普遍存在于自然界，由hpv1、2、4型等所引起的寻常疣、扁平疣是皮肤科的常见病。寻常疣的患者完全有可能通过自己的手将病毒自身接种到外阴部。如果在耻部、阴茎根部、股内侧出现单发的绿豆至黄豆大丘疹，表面粗糙，一般可认为是发生在外阴部的寻常疣。如果发生在尖锐湿疣的好发部位，则判断较为困难。若患者否认不洁性交史，并在手足或面部有寻常疣，则考虑是自身接种所致的寻常疣。要确切的诊断则要采用pcr方法对致病hpv的型别予以确定。

　　hpv感染与生殖器癌的关系大量证据表明，hpv感染与生殖器癌，尤其是女性的宫颈癌有明确的关系。

　　(一)女性宫颈上皮感染了hpv16或18型，约2/3患者在两年内发生中度至重度的非典型增生。

　　(二)在宫颈上皮内瘤样病变cin2级及cin3级的损害内及绝大部分宫颈鳞癌患者的皮损可发现有hpv16或18型的感染。

　　(三)从分子水平已证实hpv16或18型的dna片段整合至某些上皮基底细胞的基因组中，这个致癌的dna基因片段认为是e6或e7。

　　(四)鲍温样丘疹病是一个发生在外阴部的原位鳞癌。有相当比例患者曾有尖锐湿疣的病史，有的病人可与尖锐湿疣伴发。

　　(五)巨大型尖锐湿疣，这是一个发生在生殖器部位的疣状癌，组织病理学上呈低度鳞癌改变，病变系在原来尖锐湿疣的基础上，长期慢性刺激而演变成。

　　治疗中应予注意的几个问题

　　(一)复发

　　尖锐湿疣的判愈标准是疣体消失，一般在治疗后3个月内治疗部位无再生疣即为基本治愈。在治疗前对所有尖锐湿疣患者均应先作醋白试验，以辨认出病变范围，尤其是处于亚临床感染的病损，以减少复发。

　　(二)再感染

　　对患者的配偶或性伴侣应作检查，如患有尖锐湿疣，同时进行治疗。否则，可造成患者再感染。

　　(三)男性尿道口尖锐湿疣治疗

　　建议以二氧化碳激光或光动力学治疗(pdt)破坏疣体，数日后待创面愈合，外用氟尿嘧啶溶液(250mg/10ml注射液)滴于尿道口内，每天1～2次。

　　(四)女性尖锐湿疣患者治疗

　　应以窥器配合醋白试验以检查宫颈上皮有否受到感染。由于hpv16及18型的慢性感染可导致宫颈上皮的非典型增生，乃至宫颈癌的发生，因此需对宫颈尖锐湿疣，包括亚临床感染的损害予以及时治疗。

　　(五)跟踪治疗

　　1.对已经基本治愈的患者，建议外用干扰素软膏、5%咪喹莫特霜等局部刺激作用小，无明显不良反应的药物。以上外用药可每天一次或隔日一次，连续应用2～3个月。

　　2.尖锐湿疣患者治愈后应定期随访，一般2～4周1次，持续3个月，每次随访均应行醋酸白试验。在完全治愈前，应嘱患者避免性生活。

　　治疗流程：

　　参照中国疾病预防控制中心性病控制中心2006年颁布《性传播疾病临床诊疗指南》，并作适当调整。

　　治疗方法的选择

　　(一)男女两性在外生殖器部位所见到的疣体，如果单个疣体直径<5mm、疣体团块直径<10mm、疣体数目<15个，则外用药物治疗。

　　(二)男性尿道内和肛周，女性的前庭、尿道口、阴道壁和子宫颈口的疣体，或男女两性的疣体大小和数量均超过上述标准者，建议用物理方法治疗。

　　(三)物理疗法治疗后，体表尚有少量疣体残存时，可再用外用药物治疗。

　　(四)无论药物治疗或物理治疗，必需作醋酸白试验，尽量清除疣体损害，以减少复发。