甲状腺癌诊治指南

　　简介

　　甲状腺癌 (thyroid carcinoma)是最常见的甲状腺恶性肿瘤，是来源于甲状腺上皮细胞的恶性肿瘤。约占全身恶性肿瘤的1.3%～1.5%，且近年有增长趋势。除髓样癌 外，绝大部分甲状腺癌起源于滤泡上皮细胞，按病理类型可分为乳头状癌(60%)、滤泡状腺癌(20%)、未分化癌(15%)、髓样癌 (7%)。其中乳头状癌较早出现颈淋巴结转移，但预后较好;滤泡状腺癌肿瘤生长较快，属中度恶性，易经血运转移;未分化癌预后很差，平均存活时间3～6个 月。

　　临床上甲状腺癌与甲状腺腺瘤或结节性甲状腺肿有时不易鉴别，处理亦感到困难，故需加以重视。此外，还可有淋巴系统恶性肿瘤或转移癌，也有少见的甲状腺原发性鳞状细胞癌、甲状腺肉瘤及恶性畸胎瘤等。甲状腺癌中以乳头状癌在临床上较为多见。

　　流行病学

　　甲状腺癌在国内外均为散发性。

　　1.发病率

　 　甲状腺结节的发病率因受到被调查人群的影响而存在一定的差异，但通常认为，甲状腺良性结节是常见疾病。目前，我 国没有甲状腺结节发病率的确切统计资料，美国的资料表明，4%～7%的成年人在体检时可发现甲状腺结节，而通过超声波检查甲状腺，或尸检发现的甲状腺结节 更多，可高达30%～50%。但甲状腺结节中恶性结节的发生率仅为1%～5%，在甲状腺外科手术中可占甲状腺肿瘤的14%左右。也有报告甲状腺癌约占全身 恶性肿瘤的1.3%，女性占73%，男性占27%，并与外源性射线有关。

　　(1)地域分布：甲状腺癌的年发病率因地域、肿瘤登记系统的 不同而有较大的差异，一般而言，男性甲状腺癌的年发病率为1.2/10万～2.6/10 万，女性为2.0/10万～3.8/10万。冰岛和夏威夷是高甲状腺癌发病率的地区，几乎是北欧和北美，如美国和加拿大的两倍。我国甲状腺癌的发病率较 低，据天津市1993～1997年肿瘤发病登记资料，甲状腺癌的年发病率为0.35/10万，占全部恶性肿瘤的0.78%。在医院收治的病例中，甲状腺癌 所占的比例因医院的类别有所不同，广西肿瘤医院15年收治各种恶性肿瘤18064例，甲状腺癌占1.70%，为第13位。

　　上海科大学 肿瘤医院 1957～1990年收治甲状腺癌1732例，为该院头颈外科收治患者的**。天津市肿瘤医院1954～1984年收治甲状腺癌1261例，占该院同期收 治恶性肿瘤的4.42%。广州中山大学附属第一医院在近10年也治疗400余例甲状腺癌。内分泌系统的恶性肿瘤的发病率不高，甲状腺癌占内分泌系统癌症的 大部分，发病率**，死亡人数最多。1995年美国有新发甲状腺癌13900例，占内分泌系统肿瘤的90%。

　　(2)年龄分布：国内报 告甲状腺癌102例，其中乳头状癌79例，滤泡癌16例，髓样癌2例，未分化癌2例,鳞状上皮癌3例，男性与女性发病比例为 1∶2.6，14～70岁均可发病，平均发病年龄为37岁。甲状腺癌的年龄分布与甲状腺癌的不同类型有关，发生在儿童的甲状腺癌极少见，有报告仅占甲状腺 癌的2%，但甲状腺癌的发生率随年龄的增加而上升。通常甲状腺癌的患者女性较男性多，约为2∶1～3∶1。尸检发现的甲状腺癌远远多于临床的发现率，如美 国为6%，日本高于20%，而且其中不少是在显微镜下发现的微小甲状腺癌。有研究表明，在尸检时发现甲状腺癌的患者生前并没有发现甲状腺的明显异常，甲状 腺癌对患者的生命过程也未发挥作用，可能不是患者的致死因素，并不能提示临床上的意义，这些微小癌灶甚至可能没有明显的生物学意义。

　　2.死亡率

　 　一般乳头状癌恶性度较低，病程长，可生存15～20年。未分化癌恶性度较高，发展快，转移迅速，病程短，预后不良。滤泡癌界于乳头状癌与未分化癌之 间。根据天津市肿瘤研究所对天津市1993～1997年居民的甲状腺癌死亡登记资料，平均每年男性因甲状腺癌的死亡率为0.06/10万，女性为 0.093/10万，总的死亡率为0.076/10万。美国每年的甲状腺癌死亡率为0.6/10万，大约每年因甲状腺癌死亡1050人。甲状腺癌的发病率 与死亡率之间的较大差异表明，甲状腺癌的病情进展相对缓慢，生存时间较长，绝大多数的甲状腺癌患者预后较好，但仍有少数甲状腺癌患者因肿瘤局部侵犯，或肿 瘤远处转移而最终死于甲状腺癌。

　　(1)年龄因素：影响甲状腺癌死亡的因素较多，但年龄是最重要的 因素之一，在分化性甲状腺癌更是如此，年龄越大的患者死亡率越高。在美国癌症联合会 (American Joint Committee on Cancer，AJCC)对甲状腺癌的分期中，年龄是一个重要的指标。为评价和判断预后，在美国和欧洲通过综合分析临床和病理特点而建立了多个预后评价体 系，较优秀的有EORTC预后指数(European Organization for Research on Treatment of Cancer，EORTC prognostic index)，AGES评价体系(age，tumor grade，extent，size)，MACIS评价体系(metastasis，age，completeness of resection，invasion，size)，AMES评价体系(age，metastasis，extent，size)等，综合分析病人的年 龄、性别，肿瘤的组织学分级，肿瘤的大小、肿瘤侵犯甲状腺包膜与血管的程度，淋巴结转移或远处转移的情况等等进行判断。但年龄始终作为一个独立的预后指 标。

　　(2)病理类型：另一个影响甲状腺癌死亡的重要因素是病理类型，部分甲状腺癌患者的临床经过几乎与良性肿瘤相似，而部分患者的甲状腺癌迅速发展而致 命。分化良好的乳头状癌和滤泡状癌的死亡率很低，术后10年的生存率，乳头状癌为88%，滤泡状癌为71%。致死性**的是未分化癌。

　　病因

　 　随着分子生物学的进展，对甲状腺癌的病因和致病因素的认识逐渐增加，但甲状腺癌的发生原因至今仍未明了。尽管甲状腺癌发生与甲状 腺的放射性接触的相关性受到肯定，但大多数甲状腺癌患者从未有放射性接触史，对饮食、性激素、环境影响、遗传易感性等因素的研究结果也没有发现明显的相关 性。本节重点讨论甲状腺癌的分子生物学研究以外的病因和致病因素。

　　1.碘与甲状腺癌

　 　缺碘作用下可引起大鼠发生肿瘤，地方性甲状腺肿大流行区的甲状腺肿瘤发病率较高。碘是人体必需的微量元素，一般认为，碘缺乏是地方性甲状腺肿、结节 性甲状腺肿的发病原因，碘缺乏导致甲状腺激素合成减少，促甲状腺激素(TSH)水平增高，刺激甲状腺滤泡增生肥大，发生甲状腺肿大。也可能碘缺乏引起甲状 腺激素不足，出现甲状腺激素、催乳素、性激素等不平衡和紊乱，使甲状腺癌发病率增加。但碘缺乏是否为甲状腺癌的发病原因，目前意见尚不一致。虽然甲状腺癌 发病率在地方性甲状腺肿流行区较非缺碘地区为高，但多为滤泡状甲状腺癌，不是甲状腺癌最多见的病理类型—乳头状甲状腺癌，而在非地方性甲状腺肿流行区，甲 状腺乳头状癌占分化良好甲状腺癌的85%。有资料指出，碘盐预防前后甲状腺癌的发病率无明显变化。也有资料指出，实施有效的碘盐预防后甲状腺乳头状癌的发 病比例增高。在甲状腺癌的高发地区冰岛、挪威和夏威夷，含碘很高的食物摄取较多，高碘饮食可能增加甲状腺乳头状癌的发生率。

　　2.放射线与甲状腺癌

　 　在分化良好的甲状腺癌的危险因素中，甲状腺的放射性接触是单独确定的因素。日本长崎与广岛在原子弹爆炸后，当地居民甲状腺癌发病率增高。对受切尔诺 贝利核事故影响的地区进行的流行病学调查，也证实放射性物质是甲状腺癌发病的危险因素。某些患者儿童时期接受过放射性治疗，其甲状腺癌发生率有所增高。X 线比131I更具有致癌作用，放射性物质可引起甲状腺细胞基因突变，并致相当量的细胞死亡，分泌甲状腺激素减少，兴奋TSH分泌增多，可促进细胞增殖而致 癌变。甲状腺的放射性接触有外源性和内源性两种，外源性接触可来自周围环境和医源性，核攻击、核武器实验和核动力事故影响周围环境，而为医疗目的而摄入的 放射性碘在甲状腺的浓集为医源性。内源性放射性接触主要来自医源性放射性碘，或核武器爆炸、核工厂的放射性物质泄漏。但是分化良好的甲状腺癌的病例中，放 射线所致者仅占少部分，不足10%。饮食，特别是碘摄入量、类固醇激素的影响，其他的职业因素也有潜在的影响。

　　美国芝加哥大学的研究 资料发现，儿童因各种疾病，如胸腺肿大、痤疮、扁桃体炎、颈部淋巴结炎等，接受放射性照射后甲状腺癌的发病率升高。接受放射性 照射的3000余例患儿中1/3出现甲状腺结节，318例发生甲状腺癌。20世纪60年代后不再用放疗来治疗婴幼儿的良性疾病，儿童的癌发生率显著下降。 资料显示,甲状腺癌发病危险的增加与受照射时的年龄呈负相关关系，照射剂量在20Gy内时，甲状腺癌发病危险度与照射剂量呈直线相关。照射后的潜伏期至少 3～5年，照射40年后的甲状腺癌发病危险度仍无明显下降。1986年4月23日切尔诺贝利核爆炸向大气层内释放了大约5亿居里放射性活性物质，使150 万人暴露。爆炸事件后3年，儿童甲状腺癌患者开始增加，5～10年中明显增加，绝大多数的病儿在核爆炸时的年龄不足5岁，也反映了甲状腺癌的发病与受照射 时年龄的关系。但因恶性疾病接受放疗的成年患者发生甲状腺癌的危险度不高，从另一个侧面表明受照射时年龄的重要性。为诊断或治疗甲状腺疾病而应用放射性同 位素，甲状腺也受到放射性照射，诊断性131I甲状腺扫描最为常见，一次常规的甲状腺核素扫描检查相当于甲状腺接受外照射0.50Gy。对甲状腺功能亢进 (Graves病)进行131I治疗，可使甲状腺接受外照射60～100Gy。当淋巴瘤患者接受相似的大剂量放疗时，患甲状腺癌的危险度明显增加，但标准 剂量131I治疗时甲状腺癌的标准化发病率仅1.32。大剂量131I治疗后甲状腺癌发病率不增加，是因为绝大部分的甲状腺实质已经受到破坏，这也正是治 疗的目的。放射性损伤对甲状腺有双重影响，一方面通过诱导细胞分化或核酸复制的异常而有癌变倾向，另一方面，放射性损伤甲状腺滤泡导致甲状腺激素分泌减 少，因而引起TSH的刺激作用增强。动物实验表明，甲状腺肿瘤的发生与TSH的长期慢性刺激密切相关，伴有细胞核的放射性损伤时就更为明显。放射相关的甲 状腺癌多数是乳头状甲状腺癌，与非放射相关的甲状腺乳头状癌相似，诊断时约1/3的病例已有淋巴结受累，自然病程和预后也与同年龄、彩虹别的非放射相关的 甲状腺癌群体无明显差异。

　　3.促甲状腺激素慢性刺激与甲状腺癌

　　甲状腺滤泡高度 分化，有聚碘和合成甲状腺球蛋白的功能。滤泡细胞的功能主要由TSH调节，TSH还通过cAMP介导的信号传导途径调节甲状腺滤泡细 胞的生长。长期、慢性的TSH刺激引起滤泡细胞增生，可能发生甲状腺癌。用碘缺乏病地区的饮水和粮食饲养大、小鼠的动物实验发现，血清TSH水平增高，诱 导出结节性甲状腺肿、甲状腺癌。也有动物实验室表明，给予诱变剂和TSH刺激后可诱导出甲状腺滤泡状癌，而且临床研究表明，TSH遏制治疗在分化型甲状腺 癌手术后的治疗过程中发挥重要的作用，但TSH刺激是否是甲状腺癌发生的致病因素仍有待证实。

　　4.性激素的作用与甲状腺癌

　 　由于在分化良好甲状腺癌患者中，女性明显多于男性，因而性激素与甲状腺癌的关系受到重视，临床上比较分化良好的甲状腺癌的肿瘤大小时发现，通常青年 人的肿瘤较成人大，青年人发生甲状腺癌的颈淋巴结转移或远处转移也比成人早，但预后却好于成人，也有经产妇、早期绝经、避孕药、高龄初产增加患甲状腺癌风 险的报道。10岁以前甲状腺癌的发生率没有明显的性别差异，但10岁后女性的发生率明显增加。由于女性内源性雌激素分泌的增加在10岁左右开始，有可能雌 激素分泌增加与青年人甲状腺癌的发生有关。因为激素**通过受体对组织产生作用，故有人研究甲状腺癌组织中性激素受体，并发现甲状腺组织中存在性激素受 体：雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)，而且甲状腺癌组织中ER、PR的表达明显高于正常甲状腺组织、结节性甲状腺肿。但性激素对甲状腺癌的影响至 今尚无定论。

　　5.生甲状腺肿物质与甲状腺癌

　　动物实验证实，长时间服用生甲状腺 肿物质可诱导出甲状腺癌。生甲状腺肿物质既可直接作用于甲状腺，也可阻碍甲状腺激素的合成，使TSH分泌增多，刺 激甲状腺滤泡增生，可能产生甲状腺的新生物。这些甲状腺的新生物是典型的乳头状腺癌，并伴有甲状腺的弥漫性肿大。某些种系的老龄鼠产生自发性甲状腺癌也有 报道。如2-乙酰氨芴可作用于甲状腺组织，而引起甲状腺肿瘤。

　　6.其他甲状腺疾病与甲状腺癌临床上有其他甲状腺病变，如 甲状腺腺瘤、慢性甲状腺炎、结节性甲状腺肿或某些毒 性甲状腺肿中发现甲状腺癌的报道，但目前仍不清楚甲状腺癌是继发性的或是伴发性疾病，这些甲状腺病变与甲状腺癌的关系尚难肯定。此外，不同种类的甲状腺癌 其病因不尽相同，如乳头状癌系来自滤泡细胞性癌，其发病与长期的TSH作用有一定关系，但不是起原始作用，TSH仅对乳头状癌的生长有一定影响。乳头状癌 多见于碘化物丰富地区，而且与放射线作用肯定有关。

　　(1)结节性甲状腺肿：结节性甲状腺肿中发生 甲状腺癌一向受到重视，是甲状腺癌发病相关的危险因素，甲状腺癌在 结节性甲状腺肿中的发生率可高达4%～17%，但结节性甲状腺肿与甲状腺癌的相互关系也一向存在争议，从良性结节向分化良好癌进展的关系不清。认为甲状腺 癌与结节性甲状腺肿之间并无必然联系的理由是：①比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的细胞组织学变化，结节性甲状腺肿是甲状腺滤泡的病变，表现为滤泡的高度扩 张，滤泡壁细胞扁平，扩张的滤泡汇集成大小不等的结节，充满大量胶体，结节周围的纤维包膜不完整。但最常见的甲状腺癌不是滤泡状甲状腺癌而是乳头状甲状腺 癌。②比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病年龄，发现甲状腺癌的发病年龄明显低于结节性甲状腺肿的发病年龄，似乎不支持甲状腺癌继发于结节性甲状腺肿。③ 比较结节性甲状腺肿和甲状腺癌的发病率，结节性甲状腺肿在人群中为4万/100万，而甲状腺癌仅为40/100万，远远低于甲状腺癌在结节性甲状腺肿中 4%～17%发生率;甲状腺癌在结节性甲状腺肿中的高发生率，与手术治疗所选择的病例有关，有些病例在临床上甚至已怀疑存在恶性甲状腺病变，因而并没有普 遍意义。尽管如此，结节性甲状腺肿中存在甲状腺癌依然是不争的事实。结节性甲状腺肿的发生与缺碘和促甲状腺激素(TSH)刺激关系密切，结节性甲状腺肿是 TSH引起甲状腺内不同部分的滤泡上皮增生、新的滤泡产生与复旧变化不一致而逐渐形成的。在甲状腺滤泡上皮增生的过程中，会出现乳头状增生和血管再生 (angiogenesis)，乳头状增生有可能发生乳头状甲状腺癌。动物实验也表明，用碘缺乏病地区的饮水和粮食喂养大鼠或小鼠后，血清TSH水平增 高，不仅诱导出结节性甲状腺肿，而且在结节性甲状腺肿中发生甲状腺癌，包括乳头状甲状腺癌和滤泡状甲状腺癌，甲状腺癌的发生率高达15.6%。因而可能缺 碘、TSH长期刺激在甲状腺癌的启动、发生和发展过程中有促进作用，是甲状腺癌发病的危险因素。

　　(2)甲状腺增生：甲状腺增生与甲状腺癌的关系尚不明确，有报道发现先天性增生性甲状腺肿长期得不到适当的治疗，最终发生甲状腺癌。表明TSH的慢性刺激有可能是甲状腺癌的致癌因素，因而及时发现先天性增生性甲状腺肿，并予甲状腺激素替代治疗，消除TSH的长期刺激非常重要。

　　(3)甲状腺腺瘤：多数人认为甲状腺癌的发生与单发性甲状腺腺瘤、或多

　 　发性甲状腺结节中的甲状腺腺瘤的 关系不太密切。因为甲状腺腺瘤多是滤泡状，如果甲状腺癌继发于甲状腺腺瘤，甲状腺癌的类型应该以滤泡状癌为主，但实事是甲状腺乳头状癌占绝大多数。虽然甲 状腺乳头状癌中有少数病例来自以前存在的甲状腺腺瘤，甲状腺滤泡状癌的患者常有以前存在腺瘤的历史，但要证实两者的关系却相当困难，即使采用组织学观察也 难以证实它们之间的关系。

　　(4)慢性淋巴细胞性甲状腺炎(Hashimoto thyroiditis，HT)： 近年来，在HT中发现甲 状腺癌的报告越来越多，发生率4.3%～24%，差异较大，而且由于HT多不需要手术治疗，实际的发病情况较难于估计。一方面，HT与甲状腺癌可以是两种 无关联的疾病而同时共存于甲状腺的腺体中，另一方面，局灶性的HT也可能是机体对甲状腺癌的免疫反应。HT合并甲状腺癌的原因不十分清楚，可能HT导致甲 状腺滤泡细胞破坏，甲状腺功能减退，甲状腺激素分泌减少，反馈性引起TSH增高，TSH持续刺激甲状腺滤泡细胞，甲状腺滤泡细胞过度增生而癌变;也可能 TSH作为促进因素，在甲状腺致癌基因过度表达的同时发生癌变;还有人认为HT与甲状腺癌有着共同的自身免疫异常的背景。

　　(5)甲状腺功能亢进症：由 于甲亢患者的血清TSH呈低水平，既往认为在甲亢患者中不发生甲状腺癌，或甲状腺癌 的发病率在甲亢患者和普通人群中(0.6%～1.6%)一致。但近来发现手术治疗的甲亢患者中，甲状腺癌发生率为2.5%～9.6 %，而在甲状腺癌中，甲亢的发生率可达3.3%～19%。由于发现甲状腺癌的甲亢患者主要是手术的病例，而手术治疗的甲亢患者或是因甲状腺较大，或是因为 已存在甲状腺结节，故实际的发病率不清楚。由于甲亢是常见病，且大多数采用药物治疗，因此应重视甲亢合并甲状腺癌的临床情况。特别是甲亢伴有甲状腺单发结 节时，更应警惕甲状腺癌的存在。甲状腺癌可见于各种原因的甲亢，包括Graves病、毒性结节性甲状腺肿、自主性高功能腺瘤等而由肿瘤本身分泌甲状腺激素 造成甲亢则少见。有人在甲状腺癌患者血清中发现长效甲状腺刺激物(long-acting thyroidstimulator，LATS)，LATS不受甲状腺激素的反馈遏制而刺激甲状腺滤泡。甲亢时存在的甲状腺刺激自身抗体(thyroid stimulating autoantibodies，TSAb)是TSH受体抗体(TSH Receptor Antibodies，TRAb)之一，有可能诱导甲状腺细胞恶变，发生甲状腺癌，但尚未得到证实。虽然有人认为甲亢有可能加剧甲状腺癌的生长和转移，但 仍存争议。合并甲状腺癌的甲亢，无论是Graves病，还是毒性结节性甲状腺肿，肿瘤病灶多较小或为隐匿性，转移生率低，预后较好。虽然滤泡状癌较乳头状 癌容易发生转移，也与非甲亢患者患甲状腺癌相似。

　　7.家族因素与甲状腺癌

　　甲状 腺癌较少作为独立的家族性综合征，但可作为家族性综合征或遗传性疾病的一部分。有报道称，少数家族有患多灶性分化良好的甲状腺癌的倾向，甲状腺 癌与家族性结肠息肉病(如Gardner综合征)、Cowden病、睾丸癌、膀胱癌等有弱相关性。多发性错构瘤综合征(Cowden病)表现为隆起、顶部 扁平的丘疹、疣、掌跖棘状角化病、多发性血管瘤、脂肪瘤、乳腺癌、甲状腺乳头状癌和子宫癌。Gardner综合征，包括结肠腺瘤性息肉合并软组织、硬组织 及皮肤肿瘤或瘤样病变，以纤维瘤病最为多，合并纤维肉瘤、脂肪肉瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、色素性眼底病、牙齿异常、甲状腺癌、脑瘤、胰腺癌等，是常染色体显 性遗传病，由位于染色体5q21～q22的APC基因突变所致，后者是参与细胞增殖调控的信号蛋白。一些家族性甲状腺肿患者中，在TSH刺激下，少数人可 发生癌变。甲状腺癌、髓样癌、嗜铬细胞瘤及消化系统瘤等均可有家族发病史。

　　8.预防

　　目前对甲状腺癌病因及发病机制仍不很清楚，像对其他癌发病一样，故尚不能很好预防其发病。但应避免或少接触放射线损伤，正常补碘，改善环境污染，少食致甲状腺肿大物质。有家族遗传倾向者在未来应进行基因治疗，早期诊断甲状腺癌，早期彻底治疗，以防恶化与转移，尽

　　量防止病毒感染，及时治疗病毒感染性疾病，如亚急性甲状腺炎等。加强锻炼，增强体质，提高自身免疫力，防治自身免疫性疾病。

 

“本指南由特约医生供稿,请谨慎参阅. ”