卵巢早衰的病因

　　正常妇女卵巢功能45～50岁时才开始衰退，如果在40岁以前出现衰退迹象，医学上称之为卵巢早衰(POF)。这种女性常伴有闭经或少经、促性腺激素水平的上升和雌激素水平的下降，临床表现为不同程度的潮热多汗、阴道干涩、性欲下降等绝经前后症状。

　　卵巢早衰的病因复杂，多为综合因素致病，在绝大多数患者中尚不清楚。

　　通常认为与遗传因素、感染因素、自身免疫因素、物理化学因素、代谢因素、医源性因素、环境和心理因素、特发性等有关。

　　一.遗传因素

　　遗传方面的异常亦是异质性的和多因素的，包括FSH受体异常、X和Y染色体同源序列的易位、FSH结构异常(不能与受体结合)等。

　　研究发现，正常卵巢功能的维持，**有2条结构正常的X染色体存在，每条X染色体上都有一个维持卵巢功能的特殊位点 。X染色体数量和结构的异常均可引起先天性卵巢发育不全和POF。 POF是一组X连锁的遗传性疾病，它常伴有染色体重组、易位或单体性变化。X染色体异常，如45X Turner综合征及其变异体是最常见的遗传性POF病因。莫中福等认为，10% 的POF患者有家族史，可垂直传播。

　　二.感染因素

　　感染因素包括腮腺炎、病毒感染、细菌感染等。

　　幼女流行性腮腺炎可合并病毒性卵巢炎，而2%～8%的卵巢炎患者往往会继发卵巢早衰，既往患腮腺炎患者的女性患卵巢早衰的危险上升了近10倍，很多病例报道POF是发生这类患者完全恢复到正常的卵巢功能时。**的腮腺炎性卵巢炎病人的组织学检查示卵巢萎缩和纤维化，且丧失其卵泡正常结构。

　　卵巢有明显抵抗感染的能力，可以引起POF的感染包括结核、疟疾、水痘和志贺菌属等。致病菌侵入卵巢，导致卵巢炎症而发生纤维化，引起卵泡数量的减少，最终可发展为卵巢早衰。有些盆腔感染如：严重的结核性、淋菌性或化脓性盆腔炎也可以引起POF。

　　三.自身免疫因素

　　大约20%患者会伴有自身免疫性疾病，这些疾病可能是发生在卵巢功能不全症状明显之前，包括自身免疫性甲状腺炎、甲状旁腺功能减低、SLE、类风湿关节炎、Ⅰ型糖尿病等。卵巢早衰常被认为是全身多腺体综合征的一部分。有报道免疫性卵巢炎约占POF病因的4%。 有学者发现，在发育卵泡、闭锁卵泡和黄体囊肿中，有淋巴细胞和浆细胞浸润;成熟卵泡中，有浆细胞、T细胞、B细胞和NK细胞浸润，免疫细胞释放细胞因子损害卵泡，加速卵泡闭锁。 POF患者外周血中，T辅助细胞(TH或CD4+)增加，而T遏制细胞(TI或CD8+)少，TH/TI比例增加，促进B细胞产生自身免疫抗体，引起卵巢损伤。免疫细胞的异常引起卵巢损伤或排卵时卵巢组成细胞入血，引发自身免疫反应，产生抗卵巢组织的自身抗体。10%～69%POF患者血中可测出抗卵巢抗体。

　　有关卵巢早衰与自身免疫的研究已发现的异常包括FSH的抗体、FSH受体的抗体、甲状旁腺、甲状腺和肾上腺的抗体等，一些患者经免疫遏制治疗后有卵巢功能的恢复。自身免疫性疾病的检测包括血钙、磷、空腹血糖、清晨皮质醇、游离T4、TSH、甲状腺抗体(如甲状腺功能异常)、全血计数、血沉、总蛋白、白蛋白/球蛋白比例、风湿因子、抗核抗体等。

　　POF最常见的病因是自身免疫功能异常。关于自身免疫功能异常的依据为①约20%-22%的POF患者伴有其它器官的自身免疫性疾病，从而构成多发性内分泌器官功能衰竭，最常见者为甲状腺疾病。②抗卵巢抗体(AOA)的检测，AOA的发生率因不同的检测方法而不同，用直接免疫莹光法检测人卵巢。③卵巢活检可见原始或初级卵泡周围有淋巴细胞浸润，Grasso等认为卵泡闭锁的正常过程是由干扰素-γ(Interferon-gamma，IFN-γ)触发的，IFN-γ系一激活的T淋巴细胞的产物，由卵巢剩余的巨噬细胞和颗粒细胞分泌。IFN刺激颗粒细胞主要组织相容性复合体Ⅱ(MHCⅡ)类抗原的表达，而MHCⅡ类抗原与自身免疫发生有关，当颗粒细胞表达MHCⅡ类抗原时，则可能刺激自身免疫应答，导致卵泡破坏，当卵巢内所有卵泡都破坏后，则发生卵巢衰竭。Charles认为由于自身免疫性卵巢炎所致的卵巢变化很可能是囊性增大而不是缩小和萎缩，他认为该卵巢的病理变化为，在发育卵泡与闭锁卵泡中以及黄体囊肿中有淋巴细胞和浆细胞浸润。单核细胞在卵泡成熟过程中浸润，浸润细胞由多细胞系浆细胞、B细胞、T细胞、巨噬细胞及NK细胞组成。

　　四.物理化学因素

　　卵巢早衰发病的物理化学因素包括：放射线照射、化学药物和可能的感染因素。

　　放射线照射可破坏卵巢，导致暂时的或长期的闭经。但Madsen认为化疗妇女发生POF的危险很低。POF发生的可能性与可逆性和照射剂量、患者年龄、敏感性有明显相关关系，一般年龄较轻者抵抗射线损害的能力较强。由于放射线而致严重损伤的卵巢，显示丧失原始卵泡和发育卵泡，间质纤维化和玻璃样变，血管硬化以及门细胞储留等。

　　化疗药物不论是单独用药抑或联合用药，常常能导致卵巢功能衰竭。不能肯定化疗引起的卵巢衰竭是否与剂量有关，但与年龄有关已被确认。年轻患者有保留正常月经的可能性，但数年后仍有发生POF的危险。一些学者认为化学物质引起的POF65%-70%是可以恢复的。Blumenfeld研究表明在鼠和猴中使用促性腺激素释放激素(GnRH-α)可遏制化疗导致的卵泡破坏，从而阻止POF的发生。组织学表现卵巢内卵泡丢失，有大量停止发育的原始卵泡，包膜增厚，间质纤维化。

　　五.代谢因素

　　半乳糖血症与POF发病有关，患半乳糖血症的妇女POF的发病率很高，主要由于①半乳糖在体内堆积，直接损害了**;②它的特需巢实质的损害;③由于含有半乳糖的促性腺激素分子生物活性的改变而导致**的过早耗竭。患者同时伴有智力障碍、白内障、肝脾大及肾功能异常。Fraser等报道两个患半乳糖血症和POF的姊妹，卵巢活检发现妹妹为卵巢对抗性综合征，姐姐为缺少卵泡，这一报道表明卵泡抵抗阶段先于卵泡缺失。在这些病人的卵巢病理研究中发现皮质内充满纤维组织，卵泡极为罕见或缺失。

　　六.医源性因素

　　卵巢周围组织的任何手术均可能损伤卵巢的血液供应，或在该区域引起炎症，导致POF的发生。可能引起POF的手术有子宫切除、输卵管结扎或切除、子宫内膜异位症的保守或半治疗术、卵巢楔切或打孔术、卵巢囊肿剥除术或一侧卵巢切除术等。研究认为术后残留正常卵巢组织过少或术中损伤较大血管均可能破坏卵巢的皮质结构或血液供应，造成卵巢功能的不可逆性损伤导致POF的发生。 放疗及化疗对卵巢有严重损害，导致急性卵巢功能衰竭。烷化剂较易引起POF 。对化疗药物引起的卵巢损害的组织学研究，发现卵巢包膜增厚，间质纤维化，但存在大量停止发育的卵泡，因此化疗药物停用后，65% ～70% 的患者是可以恢复卵巢的正常功能的。

　　七.环境和心理因素

　　吸烟、饮酒、失眠是卵巢早衰发生的危险因素，大量流行病学调查显示不同人群中吸烟均影响自然绝经年龄，吸烟女性绝经年龄较非吸烟人群提前1～2年。环境污染如使用大量的杀虫剂以及镉、砷、汞等均可损伤卵巢组织，引起POF。 因工作、疾病或意外事故接受大剂量或长时期的放射线，可破坏卵巢引起POF。研究发现，当卵巢受到的直接照射剂量超过8 Gy时，几乎所有年龄段妇女的卵巢将发生不可逆的损害。强烈的精神刺激，如长期焦虑、忧郁、悲伤、愤怒、恐惧等负性情绪，不但引起下丘脑—垂体—卵巢轴功能失调，还可以直接影响卵巢功能，从而可致POF。

　　八.特发性POF

　　无任何明显原因的POF称为特发性POF。这是一种染色体正常、无腮腺炎病史、缺少抗卵巢抗体、无物理化学损害病史及其它代谢病过程的高促性腺激素，无卵泡型的POF。特发性POF可能是由于原始生殖细胞缺乏或由于正常卵巢生殖细胞的耗损加速而致。特发性POF的卵巢通常较小，组织学检查发现卵巢皮质的间质细胞过多且缺乏卵泡结构，闭锁卵泡和白体可能存在。有学者对52例特发性POF行腹腔镜观察，82.6%为双侧卵巢萎缩或条索状改变，17.4%为单侧或双侧的小卵巢或正常卵巢，萎缩或条索状卵巢可能无卵泡存在。