人流是否会造成流产或早产

人工流产是因避孕失败而致意外妊娠，在孕早期人为终止妊娠的一种补救措施[1]。人工流产分为手术流产和药物流产两种。药物流产是采用米非司酮与米索前列醇配伍，两者协同作用终止妊娠;人工流产术是指妊娠时间<10孕周时，采用负压吸引术终止妊娠，≥10孕周时，则采用钳刮术终止妊娠。

据世界卫生组织(World Health Organization, WHO)报道，全球每年约12 000万例妊娠属于非意愿妊娠，约2000万例人工流产属于不安全流产，可导致每年7~10万例妇女因流产死亡。Bankole等[2]对56个国家的人工流产妇女特征研究后认为，就年龄分布，20~29岁妇女为人工流产高发年龄段(约占50%)，<20岁的青少年所占比例各国不等(10%~30%)。在行人工流产术妇女中，未育妇女占多数，且近年来接受人工流产总数，呈上升趋势，其中绝大部分将面临再次生育问题。目前，人工流产对再次妊娠孕期和分娩期母儿的影响，已有较多研究，但对再次妊娠早产的影响，文献报道较少。对人工流产是否增加再次妊娠早产风险，迄今尚存争议。本文旨就人工流产对再次妊娠早产的影响，综述如下。

1982年，Hogue[3]等对人工流产是否是再次妊娠早产的危险因素展开研究。由此，人工流产与早产的关系受到关注。研究发现[4~8]，有人工流产史妇女再次妊娠早产的风险高于无流产史者，且与流产次数有关。Lumley等[7]对澳大利亚一项人口普查结果显示，人工流产与再次妊娠早产相关，且人工流产次数越多，再次妊娠早产相对风险增加1.5至4倍以上，提示人工流产次数越多，再次妊娠早产风险越高。该结果与Zhou等[8]研究结论一致。但也有研究[3, 9]认为，妊娠前3个月人工流产史或1次流产史，并不增加再次妊娠早产风险。人工流产直接导致再次妊娠早产的机制，可能与机械损伤和感染有关。因人工流产时，宫颈被动扩张，可致宫颈不同程度损伤及内口粗糙和松弛，使宫颈内口功能不全而致早产[10];另一方面，人工流产术后，子宫内膜在恢复过程中，有潜在局限性感染、宫颈扩张和松弛致生殖道上行感染机会增加，进而致早产发生率升高[11, 12]。

Caroline等[13]和Ancel等[14]的研究进一步证实，人工流产史与再次妊娠早产有关，有人工流产史者再次妊娠早期的早产(28~不足32孕周)风险，高于中度早产(32~不足34孕周)，且人工流产史与自发性早产明显相关，并呈量效关系，进一步指出2次或2次以上人工流产史，与有指征早产密切相关，其发生早产机制，可能与感染和机械损伤有关。人工流产史可使再次妊娠合并症，如先兆流产、前置胎盘、胎膜早破(premature rupture of membrane，PROM)、胎儿窘迫等发生率增加，间接促使早产风险增加，使早产或医源性早产发生率增高。

1 人工流产与再次妊娠先兆流产、早产

先兆流产是指妊娠28孕周前，出现少量阴道流血，常为暗红色或血性白带，无妊娠物排出，之后相继出现阵发性下腹痛或腰背痛。多数学者认为[13~15]，人工流产后再次妊娠先兆流产风险明显增加，主要原因可能是人工流产，尤其是手术流产，是一种创伤性手术，吸刮宫腔可造成子宫内膜损伤，部分患者术后继发感染而致子宫内膜炎，子宫内膜受损可使再次妊娠时蜕膜发育不良，而蜕膜作为受孕微环境，其发育状态与妊娠成功与否密切相关。蜕膜是雌、孕激素最直接的靶器官，雌激素受体(estrogen receptor，ER)和孕激素受体(progesterone receptor，PR)的正常表达，可使蜕膜发育，有利于受精卵着床和妊娠;同时蜕膜可分泌蜕膜催乳素(prolactin，PRL)，亦表达催乳素受体(prolactin receptor, PRLR)，在促使蜕膜营养化及受精卵着床等方面，起重要调节作用。正常早孕与流产的蜕膜在局部PRL、孕酮(progesterone，P )水平和 PRLR，PR表达比较，差异有显著意义，(P<0.05)。因此，蜕膜发育不良致局部激素水平下降和受体表达不足，可增加再次妊娠先兆流产风险[16]。研究表明[14~17]，人工流产史可增加再次妊娠先兆流产发生率，且手术流产组再次妊娠先兆流产发生率，高于药物流产组，而药物流产组又高于初次妊娠组。但Zou等[18]认为，一次人工流产史与再次妊娠先兆流产的发生，无相关性。

迄今尚无充分证据证明人工流产与再次妊娠早产的相关性。多数学者认为[19~26]，先兆流产与早产风险的增加有关，这可能与先兆流产后阴道流血、绒毛膜羊膜间隙破裂和慢性炎症反应促使早产发生有关;另一方面，先兆流产出血所形成血肿，可形成宫内感染的感染源，从而刺激子宫收缩。Jemm等[19]研究发现，妊娠前3个月先兆流产史，可增加早产危险性(RR=2.29，95%CI: 1.4~4.6)。Ajith等[20]进行大样本回顾性分析发现，先兆流产组(n=31 633)较对照组(n=7267)发生不明原因产前出血(OR=1.83, 95%CI：1.73~2.01)及早产风险(OR=1.56, 95%CI：1.43~1.71)明显增加。Batzofin等[21]和Williams等[22]报道，先兆流产组孕妇发生早产(<37孕周)风险是对照组的2倍。但Weiss等[23]认为，在妊娠前3个月，不论少量或大量阴道流血，37孕周前分娩风险显著增加(OR=3.0)。这与Farrell等[24]、Wisborg K[25、Mulik V[26]和Guo[27]的研究究结果一致。而一项纳入6675例妊娠妇女的前瞻性研究显示，不论有无先兆流产症状，超声证实的孕早期子宫内出血，也可增加早产风险[28]，此外，前置胎盘也是医源性早产的重要原因。但Strobino等[29]研究发现，妊娠第1期和第2期少量阴道流血与早产无相关性。 Che等[9]认为，先兆流产经适当休息及保胎治疗后，并不增加早产风险。

2 人工流产后再次妊娠前置胎盘致早产增加

妊娠28孕周后胎盘附着于子宫下段，下缘甚至达到或覆盖宫颈内口，位置低于胎先露部，称为前置胎盘。研究表明[30~32]，人工流产史与再次妊娠前置胎盘发生有关。人工流产可致再次妊娠前置胎盘发生率升高，且次数越多，距再次妊娠间隔时间越短，再次妊娠前置胎盘发生率越高，手术流产组高于药物流产组，而药物流产组与对照组比较，差异无显著意义(P>0.05)。其风险增加的可能机制是，在手术流产过程中，由于多次吸宫或手术操作不当, 特别是负压吸引压力过高，可损伤子宫内膜，如涉及底蜕膜基底层，进而使再次妊娠时底蜕膜发育不全、供血不足，而胎盘为获得足够营养扩大其面积，延伸至子宫下段或覆盖于子宫颈内口，形成前置胎盘。 Barrelt等[30]报道，人工流产使前置胎盘发生率增加7~15倍。Zhu等[31]对妊娠早期有药物(米非司酮)流产史组(n=4673)及无流产史组(n=4690)妇女随诊至分娩发现，两组比较，虽差异无显著意义(P>0.05)，但药物流产组前置胎盘发生率是对照组的2倍。Xiao等[32]对1999至2006年4628例孕妇的回顾性分析发现，无人工流产史孕妇前置胎盘发生率最低，随人工流产次数增加，前置胎盘发生率呈明显上升趋势。

前置胎盘可致妊娠晚期大量出血，而危及母儿生命，是妊娠期的严重并发症之一。前置胎盘患者发生早产的主要原因是反复阴道流血，常合并贫血、抵抗力低下和感染等;此外，前置胎盘反复产前出血，还可致胎儿宫内生长受限 (fetal distress in uterus)、胎儿窘迫等，因此被迫提前终止妊娠而增加医源性早产[33]。文献报道[13, 14]，前置胎盘所致早产发生率为40%~60%，最高可达68.6%[34]。潘勉[35]对142例前置胎盘患者和142例正常妊娠孕妇进行回顾性分析发现，前置胎盘患者产前和产后出血、输血、早产、新生儿体重及窒息比较，差异有显著意义(P<0.05)，其中前置胎盘患者早产发生率为50.3%。李艳芳等[34]对172例前置胎盘患者进行研究发现，早产发生率为68.6%。

3人工流产与再次妊娠胎膜早破、早产

多数学者[13, 14, 36 ]认为，人工流产史与PROM发生有关，而PROM又是引起早产的重要原因。人工流产史致再次妊娠PROM和早产的发生机制，迄今尚不明确，但感染是早产型胎膜早破(preterm premature rupture of membranes，PPROM)发生的主要原因, 且与PPROM互为因果。PPROM中，有流产史患者比例较高，且30%~40%与早产有关[37]。这可能与流产或引产致生殖道损伤而继发感染，并在妊娠后引起绒毛膜羊膜炎，使胎膜局部张力下降而破裂有关。人工流产术对子宫内膜的机械性操作，可使蜕膜组织及相应的子宫肌层发育不良，同时机械性操作易致宫颈功能不全。正常情况下，孕妇宫颈内口紧闭，可保证胎膜不受损害。若宫颈内口松弛，随妊娠进展，前羊膜囊楔形入宫颈，此处胎膜受压增大，易发生破裂。胎膜破裂后宫内压力降低、体积缩小，可诱发宫缩。细菌及其代谢产物，一方面产生磷脂酶A2，使蜕膜、绒毛膜和羊膜细胞释放花生四烯酸，致前列腺素合成增加;另一方面诱导细胞免疫产生细胞因子，激发局部环加氧酶活性，增加前列腺素合成和释放，从而诱发宫缩致早产。此外，PROM可致羊水过少、感染和胎儿窘迫等，使医源性早产发生风险明显增加。

Buchmayer等[36]对瑞典人群(n=601 833)采用Logistic回归模型评估发现，有流产史患者中，PROM及32孕周前早产风险升高。Conde-Agudeloa等[38]回顾性分析拉丁美洲258 108例初产妇末次人工流产与再次妊娠时间和妊娠结局的关系发现，末次人工流产与再次妊娠时间间隔小于6个月，则PROM和早产发生率较末次人工流产与再次妊娠时间间隔为18~23个月高。Duan等[39]对286例PROM性早产新生儿结局的临床分析发现，既往有流产史者为102例(35. 66%)。Tian等[40]对1495例早产儿早产原因及其预后临床分析发现，PROM是引起早产最主要的原因，占早产总数的38.9%。

4人工流产与再次妊娠胎儿窘迫、早产

胎儿窘迫是指胎儿在子宫内因缺氧和酸中毒，从而危及其健康和生命的综合症状，是围生儿病残、死亡的重要原因，发病率为2.7%~38.5%。研究发现[41, 42]，人工流产史与再次妊娠胎儿窘迫发生率增加有关。人工流产致再次妊娠胎儿窘迫风险增加，可能因人工流产术时不能直视进行，难免会使子宫壁受机械性损伤。受损伤子宫内膜和肌层反应性修复，结缔组织增生，纤维疤痕组织形成，降低子宫缩复功能，子宫内膜损伤和引发炎症，使再次妊娠时蜕膜发育不良，胎盘为获得足够营养扩大其面积，向下扩大和延伸形成前置胎盘，或造成胎盘粘连和血液循环障碍，引起胎盘发育及功能不全。胎盘是母体及胎儿间血、氧和营养物质的输送通道，交换功能受损，如功能障碍，可致胎儿宫内缺氧和发育迟缓。而胎盘发育异常(如胎盘过大)、胎盘附着异常(如前置胎盘)、胎盘早剥等，是造成胎盘交换功能受损的主要病因，因此人工流产后并发症，如前置胎盘、胎盘早剥、PROM等，均可致胎儿窘迫发生率增加。曹泽毅等[41]认为，妊娠期胎儿窘迫与人工流产关系密切。Zhao等[42]进一步研究发现，人工流产史组较对照组胎儿窘迫发生率增高，且差异有显著意义(P<0.05)，提示人工流产会增加胎儿窘迫等并发症发生。但Kulier等[43]一项系统评价发现，药物流产是安全且有效的，但胎儿窘迫发生率与末次终止早期妊娠与本次妊娠间隔时间有关[14, 15]。

胎儿窘迫一旦确诊，须立即消除引起胎儿缺氧因素，改善胎儿供氧，提高胎儿对缺氧耐受和氧利用率，必要时终止妊娠。胎儿窘迫可致剖宫产率及医源性早产激增。Gentile等[44]报道，意大利1977至1989年因胎儿窘迫导致的剖宫产率从6%增长至29%。唐萍等[45]对233例医源性早产研究发现，医源性早产在早产中所占比例为49.36%，其中胎儿宫内窘迫、PROM居医源性早产前2位，其次为前置胎盘等。

此外，行人工流产术时患者年龄、次数均与早产发生率有关。Voigt等[46]对247 593例妇女进行回顾性分析发现，早产发生率仅与28~30岁年龄组有统计学意义，有1次或≥2次人工流产史者，再次妊娠时早产发生率分别为7.8%和8.5%，而对照组为6.5%，人工流产组较对照组增加20%~30%，且早产风险随人工流产次数增加而升高。Caroline等[13]研究也证实这一结果，并发现早产风险增加与人工流产次数呈正相关，与妊娠时母亲年龄呈负相关。

人工流产史对再次妊娠羊水量过少、妊娠期糖尿病、过期妊娠、子痫前期与早产的相关性文献报道较少，本文未行深入探讨。

综上所述，人工流产史既与再次妊娠早产直接相关，又与再次妊娠时先兆流产、前置胎盘、PROM、胎儿窘迫等并发症密切相关，且并发症可间接增加早产及其风险。人工流产次数及末次人工流产后与再次妊娠的间隔时间，也与早产相关。药物流产对再次妊娠早产的影响是否较手术流产低，迄今仍存分歧。对于目前非意愿妊娠发生率仍较高的情况下，应积极做好避孕宣教，避免不必要的人工流产，并加强人工流产后再次妊娠的孕期保健知识宣传，降低早产及早产儿发生率。同时需高质量、大样本的随机对照研究进一步证实，以期得到更准确的结论，为临床诊治提供依据。