妊娠期急性脂肪肝12例临床分析

　　妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of preg-nancy, AFLP), 起病急骤, 病情凶险, 是妊娠晚期特有的致命性少见疾病,是造成妊娠期急性肝功能衰竭的原因之一。既往文献报道母儿死亡率分别为75%和85%，但如能做到早期诊断、早期治疗、及时终止妊娠，可明显降低母亲死亡率，现对我院收治的12例妊娠期急性脂肪肝患者的临床资料进行回顾性分析。

　　1临床资料

　　1.1病例选择：本组患者为我院2005.01一2009.01收治的符合AFLP诊断标准的患者12例，年龄21~ 36岁，平均25.5岁。孕周34+2周~41+3周，平均36+2周。12例均为初产妇,。12例患者在本次妊娠前及妊娠过程中均无严重的内外科疾病或产科疾病，没有肝毒性药物使用史。

　　1.2诊断标准见文献(1),本资料患者因病情较重、凝血酶原时间延长、血小板减少以及患者不愿意而未行肝穿组织活检外,均符合其他各项诊断标准。

　　1.3临床表现：本组患者均在妊娠晚期发病，均出现不适乏力，渐进性黄疽，随病情加重，10例出现恶心、呕吐，8例明显上腹不适，6例出现妊娠期高血压疾病症状，5例表现为持续性烦渴，，3例产后出现顽固性腹水，4例肾功能衰竭(包括少尿、无尿、尿素氮和肌酐升高)。6例发生产后出血，2例产后主要表现为黄疽继续加重，头疼，意识不清，烦躁不安嗜睡或昏迷。

　　1.4辅助检查:所有患者检查甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒标记物均阴性。入院时病人均出现了不同程度的多脏器功能损害,包括肝、肾功能损害、凝血功能障碍及水、电解质平衡紊乱,特征性检查结果为:白细胞异常升高,平均为24×109/L,血小板明显下降,平均为97.5×109/L、凝血酶原时间延长。12例患者丙氨酸转氨酶(ALT)均增高,平均为105 U/L,血胆红素增高65~350μmol/L,以直接胆红素增高为主, 12例均有低蛋白血症,白蛋白15~28 g/L, 5例出现低血糖, 2例尿胆红素阳性。12例患者均行肝脏B超检查，显示肝脏高密度弥散光点，强弱不一，脂肪浸润表现。

　　1.5分娩及抢救经过：患者入院后即行全身查体及产科检查，辅助检查包括产科及腹部超声、心电图、胎儿监护、血尿常规、肝肾功、肝炎血清学指标、血生化、凝血功能检查等，并请相关科室会诊。2例患者来院时已进入产程，产程进展均顺利, 经阴道分娩，总产程4.1 h。新生儿平均体重2 700 g, Apgar评分≤7分1例,羊水Ⅱ度混浊2例,产时平均出血量450 ml。1例于外院剖宫产一男活婴后转入我院时已多器官功能衰竭, 并有顽固性腹水，经人工肝治疗，病情好转，住院14天自动出院。其余9例患者及时输注新鲜血浆400ml，冷沉淀6一10单位，改善凝血功能及DIC，同时尽快终止妊娠。9例患者在确诊后2一12小时内均行剖宫产术，术中根据出血量补充冷沉淀及浓缩红细胞，6例发生产后出血，出血约600~2000ml，1例因出血经保守治疗无效行子宫次全切术。术后3例转入ICU继续治疗，1例给予气管插管呼吸机辅助呼吸，术后根据凝血状态补充冷沉淀，同时观察阴道流血、监测贫血情况及凝血功能，直至其稳定。所有患者均进行保肝治疗:①给予还原型谷光甘肽(阿托莫兰)及维生素E等抗氧化剂减轻肝脏脂肪沉积所造成的脂质过氧化性损害，防止肝脏纤维化形成，②护肝去脂药肝得健等，③保肝降酶药包括多烯磷脂酞胆碱(易善复)及甘草酸二按(甘利欣)等;同时给予白蛋白、必需的支链氨基酸、不饱和脂肪酸、谷氨酞胺、电解质、高糖及胰岛素、补充维生素等肠外营养支持，给予胃肠道保护剂;同时患者处于消耗状态，免疫力低下，给予广谱抗生素如三代头抱(罗氏芬等)防止感染。4例患者出现肾功能障碍，严格控制患者出入量，对少尿或无尿患者给予利尿剂，减轻水储留及心负荷量，纠正水电解质紊乱及酸中毒，行血液透析及血浆置换治疗，通过血液净化治疗,患者黄疸减退,水肿消失,腹痛、恶心等症状缓解, 肝功能在4一5天后逐渐好转。血液净化治疗后患者血转氨酶、胆红素、凝血功能、血白细胞、血小板、血糖、血肌酐等均有所恢复,血清白蛋白上升, 复查B超:肝脏体积趋于恢复,肝实质回声好转。此外,在血液净化治疗中有2例患者创口渗血情况,即予切口渗血点缝合及压迫止血,并予补充新鲜血浆、碳酸氢钠,患者上述症状缓解。临床观察20-30天, 11例患者全部**。存活新生儿11例，其中4例Apgar评分10分, 4例9分,2例轻度窒息，1例重度窒息.。1例出生时Apgar评分3分抢救无效新生儿死亡。,

　　2讨论：

　　2.1妊娠期急性脂肪肝病因:AFLP是发生在妊娠晚期的一种严重并发

　　症，国外报道妊娠急性脂肪肝发病率为1/0.7万至1/1.6万(2),国内则为1/1.3万至1/100万[2] (1)。，其病因尚未完全明确, 可能是妊娠对脂肪酸β-氧化作用的影响与雌激素类物质有关,脂肪酸β-氧化的损害可引起微血管功能和代谢紊乱,使三酰甘油在肝细胞内及其他脏器内迅速堆积。也可能与感染、中毒、药物、养营不均衡、妊娠应激等多种因素对线粒体脂肪酸氧化的作用造成肝内脂肪增多有关(3)。

　　2.2提高对本病的认识,早诊断是抢救母儿生命的关键

　　本病是妊娠晚期特有的致命性少见疾病, 医者应提高医学理论水平，掌握和熟练运用各种治疗方法，丰富自己的临床经验，同时，也应该注意拓宽思路，培养良好的思维方式，不断更新知识，提高技术水平，为了使本病能获得及早诊治，**在思想上保持高度警惕。凡出现以下情况时则要考虑早期妊娠急性脂肪肝的可能:①孕晚期出现乏力、恶心、呕吐、上腹部不适等消化道症状,继之出现黄疸并进行性加深尤其再出现意识障碍、胆酶分离现象、低血糖及尿量减少时,应高度怀疑本病，以尽早得到治疗。②妊娠高血压综合征患者伴有低血糖、低纤维蛋白原、PT时间延长者。本组有2例。③出现不明原因的凝血功能障碍,皮肤粘膜出血点、牙龈出血而治疗无效者,本组有2例,胎盘早剥1例。④出现肝功能损害,本组10例患者出现不同程度的肝功能损害。AFLP患者入院时多处于病重或病危阶段,虽然诊断主要依靠经皮肝脏穿刺活检确诊,但标本**用冰冻油红进行脂肪染色才可分辨肝内脂肪。肝脏成弥漫性脂肪变性,组织学表现为微血管脂肪堆积和浸润,以小叶中央更为明显,肝小叶结构仍可见,可有多形的肝细胞和小叶混乱,但坏死及炎症并不多见,中央和中间带小叶肝细胞水肿苍白,细胞浆内有大量蜂窝状或泡沫状脂肪小滴,细胞核外形正常且仍位于中央,汇管区无炎症细胞浸润或仅有少量淋巴细胞和浆细胞。虽然肝穿在诊断AFLP是非常重要的依据,但AFLP常有凝血障碍、血小板减少、腹水等并发症,故行肝穿常很危险。因此，目前认为对AFLP警惕及认识的提高,根据临床表现结合实验室检查不一定**肝穿也可以作出临床诊断及鉴别诊断。另外，AFLP最初的表现没有特异性，诊断比较困难，病人的病史、临床特点以及生化异常与病毒性肝炎、子痈前期、HELLP综合症等疾病表现及其相似。排除其它原因是较好的诊断方法。最常见晚期妊娠多器官损害的疾病是子痈前期，虽然病人可能同时有AFLP，但是只患有子痛前期的病人一般不会出现黄疽和低血糖，其发病要几天或几周的时间，而AFLP发病迅速，此外，病人很少有严重的凝血功能障碍。还需要排除HELLP综合症，病人通常有血小板减少(<100x109/L)，外周血涂片可见棘细胞、裂细胞、球细胞及头盔型红细胞，LDH迅速升高，黄疽少见，凝血功能一般正常或轻度异常，血糖水平正常。患病毒性肝炎的孕妇，血浆转氨酶水平一般在100OU/L以上，病毒血清学检测阳性。ICP的病人会出现黄疽，但会有剧烈的瘤痒和ALP和胆酸升高，没有腹痛、恶心、呕吐、肝衰竭或DIC。

　　2.3及时终止妊娠可以改善母儿预后:AFLP一旦确诊或被高度怀疑时,无论病情轻重、病程早晚、均应尽快终止妊娠。有学者认为, AFLP为妊娠特发性肝病,因在妊娠终止和适当的治疗后,生化和病理学方面的变化可以恢复,所以称之为可逆性围生期肝衰(reversible peripartum liver failure)(4)。国外Reyes等(5)曾报道, AFLP发病至分娩在1周内患者100%能存活,而2周以上者1/3为疾病晚期, 30%在分娩当天或次日即死亡;国内有学者报道死亡病例发病至分娩平均时间为14d,存活孕妇发病至分娩平均时间为8.5d(6));本资料患者一经确诊或被高度怀疑时,均在24h内终止妊娠,孕产妇预后良好。所以,及时终止妊娠被认为是治疗AFLP的关键措施,因为: (1)至今尚无产前得以康复的病例,而近年采用立即分娩的措施已使母胎存活率明显增高。(2)本病可突然迅速恶化并危及母胎生命。(3)大多数患者肝功能在产后迅速改善。(4)本病发生于近足月,分娩对胎儿影响不大。至于选择何种方式终止妊娠,目前国内外尚无统一结论。如果短期内不能经阴道分娩,优选剖宫产终止妊娠,**限度地缩短产程,有利于及时终止病情的发展。此外,对于有凝血功能异常者手术前输冰冻血浆、新鲜血液、血小板,可以减少术中出血;同时,当患者存在凝血功能障碍时,剖宫产有一定的危险,有人主张此时行皮肤纵切术更有利于止血。由于AFLP产后出血率极高,故终止妊娠同时应考虑行子宫切除术或子宫动脉栓塞术。自然分娩及引产会加重病情，有弊无利，而剖宫产能改善母儿预后，因此，我们建议如果短期内不能经阴道分娩者,优选剖宫产终止妊娠。

　　2.4综合治疗的同时及时行血液透析或血浆置换和人工肝治疗。

　　因AFLP可引起多脏器功能衰竭,一旦初步诊断本病,应立即组织包括产科、肝病、肾内科、血液各科医师共同协作抢救,在积极终止妊娠的同时积极的综合治疗也至关重要。其中包括: (1)早期加强支持治疗,给予低脂、低蛋白、高碳水化合物饮食,保证足够热量,纠正低血糖,保肝治疗;晚期患者如不能进食可给予静脉营养、胃肠道营养。(2)由于患者常常合并DIC及产后出血致休克,因此,应尽快恢复有效血容量,改善微循环,纠正低蛋白血症,给予成分输血如大量冰冻血浆、红细胞、血小板、新鲜血等。 (4)预防感染:选用对肝肾功能影响小的广谱抗生素。(5)注意纠正水、电解质、酸碱平衡紊乱。(6)保肝、退黄、降酶等治疗措施应尽早开始,避免过早停药而导致病情反跳，并严密监测血糖、凝血功能等。(3)肾功能衰竭和利尿无效时应及时行血浆置换配以血液透析可清除血液内毒素,补充凝血因子,减少血小板聚集,对少尿、无尿、氮质血症、高血钾。肝功能衰竭时可以进行人工肝治疗。

　　分子吸附再循环系统(molecular adsorbent recycling system，MARS)治疗：MARS也称为“人工肝”，是利用人白蛋白作为分子吸附剂并通过吸附透析再循环进行的高通量透析系统，可以选择性的清除蛋白结合终末代谢产物，MARS采用独特的仿生膜，并以白蛋白作为透析液，具备了类似生理肝细胞的解毒机制，使肝功能得到一定程度的保护，为机体创造一个平稳的内环境，为肝细胞再生赢得时间，为心、肾功能恢复和凝血因子再生创造条件。我们在进行积极综合治疗的基础上,通过应用分子吸附循环系统(MARS)及血浆置换等人工肝支持系统进行治疗,最终获得较好疗效。本资料12例患者中有8例在早期共接受6-9次血浆置换治疗,治疗后病情明显改善，预后良好。人工肝支持系统有效的降低了孕产妇的死亡率,且较肝移植切实可行,值得在临床上推广应用。