胃食管反流病的诊断与治疗现状

　　胃食管反流病(GERD)是消化系统常见病。GERD的定义为异常的胃内容物(包括十二指肠内容物)反流入食管，产生症状并损伤食管粘膜。30%的GERD患者可产生严重的并发症，对生活质量有显著影响。人群中其发病率为10%，西方国家尤为多见。近年来，随着许多新技术的应用及促动力剂、抑酸剂的广泛使用，GERD的诊断方法有很大发展，疗效也显著改善。

　　[诊断]

　　GERD的表现是多样且易变的，可以表现为典型的反流症状，如胸骨后烧心感和反酸;也可有不典型的或称食管外的症状，如慢性声音嘶哑、哮喘、非心源性胸痛等，甚至无症状，因而对GERD没有一项检查可提供疾病的全面情况。在临床上应选择能为治疗提供信息的检查方法。

　　一、临床症状

　　GERD的典型症状包括烧心和反酸，常发生于饱餐或高脂餐后，在乎卧或弯腰后可加重。这些症状与食管的酸暴露时间的相关性很差。虽然有报道认为轻度与重度反流症状患者之间，食管酸暴露时间存在显著统计学差异，但两组之间仍有相当部分重叠。

　　目前认为，若患者出现典型的GERD症状，但无并发症时，即可应用经验性治疗。治疗有效的患者可确诊为GERD。经验性治疗无效或出现吞咽困难，临床症状长期存在时，有产生Bar—rett食管的危险者，停药即复发者及有全身表现(贫血、体重减轻和大便隐血阳性)或50岁以后**症状者宜行内镜、心电图、心超、x线胸片等检查，以排除其他器质性疾病。

　　二、辅助检查

　　(一)钡露检查

　　食管吞钡检查能发现部分食管病变，如食管溃疡或狭窄，但亦可能会遗漏一些浅表溃疡或糜烂。气钡双重造影对反流性食管炎的诊断特异性很高，但敏感性较差，有报道认为可能有高达80%的反流性食管炎患者被遗漏。但因其方法简单易行，设备及技术要求均不高，很多基层医院仍在广泛开展。

　　(二)内镜检查

　　内镜可对食管粘膜进行直视检查，是判断酸产生的食管粘 膜损伤及其并发症的有效方法，并可评估疗效及预后。因此内镜加活检是评判反流形成食管损伤类型及程度的“金标准”。反流性食管炎内镜下表现为非特异性的，如弥漫性粘膜红斑、水肿、脆性增加、糜烂、溃疡、狭窄及Barrett上皮。反流造成食管粘膜损伤最敏感的标志是活检标本在光镜下有如下表现：乳头伸长，基底细胞增生，基底层增厚>l/6上皮层厚度。GERD患者的内镜下表现可分为内镜阴性GERD(非糜烂性GERD)及内镜阳性GERD(糜烂性GERD)两大类。反流性食管炎内镜分型采用洛杉肌世界胃肠病大会制定的四级标准：A级：食管粘膜有一个或几个粘膜破损，直径小于5mm;B级：粘膜破损直径大于5mm，但破间无融合;C级：超过2个皱襞以上的粘膜融合性损伤，但尚未环绕食管壁四周;D级：粘膜破损相互融合，范围累及至少75%的食管周径。

　　目前确诊Barrett食管(BE)的惟一可靠的方法是内镜检查，敏感性在90%左右。确诊BE需见胃食管连接处以上2—3cm有一Z线，活检见岛状的鳞状上皮存在于Barrett节段中，而在鳞拄状上皮连接处以上有柱状上皮小岛。柱状上皮在喷洒美蓝(亚甲蓝)染色后呈非染色区，在染色阳性的部位取活检可提高柱状上皮的检出率。内镜下难以判断有无异型增生，需依靠活检病理学检查确诊。 [三)功能检查

　　1.食管24h pH监测 已广泛应用于临床并成为诊断胃食管反流性疾病的“金标准”。pH监测的可重复性(以%一93%)、敏感性和特异性(96%)均好。pH监测可用来评价症状与(酸)反流的相关性，其对于内镜检查无食管炎，但有典型胃食管反流症状者及可疑症状(如非心源性胸痈、慢性声嘶等)是否系反流引起及抗反流疗效差时尤其有价值。24h pH监测可确定是否存在食管酸反流、酸反流的程度(频率及时间)、类型以及症状是否与酸反流有关，从而推算出食管接触反流胃酸的时间等情况，pH<4为确定反流存在的界限点。pH<4的时间称为反流时间(refulx time)或酸暴露时间(acid exposure time)，其所占时间的百分比是反映胃食管反流较好的总体参数，是临床应用最广泛的反流变量。它可用分钟或时间百分比表示，因其计算简单明了而最为实用。当高度怀疑患者症状为胃食管反流所致时，可应用症状指数(SI)、症状敏感指数(SS1)和症状相关概率(SAP)等参数。症状指数，即pH监测证实有酸反流的症状的次数占总症状次数的百分比。症状指数的一个重要缺点是未考虑反流发作的次数，随着反流次数的增多，发生伴有PH降低的反流的可能性越大，因而症状指数>50%才有特异性和敏感性。症状指数在反流性疾病患者中的分布呈马鞍型(高值与低值均较中间值思者多)。值得注意的是食管酸暴露的程度与症状指数间的相关性差，提示酸暴露与酸敏感是不同的现象。SPA可避免SI的假阳性与假阴性。

　　对于一些思者的症状或食管炎予以强力的抑酸治疗但仍效果不佳时，若联合应用胃内及食管内pH监测可能有较大价值。在使用逐渐增大剂量的抑酸药物的同时反复作pH监测，可找能有效遏制食管酸暴露的较好剂量。一种带有双pH电极(食管与胃内各一)的导管可能更适合这类患者。

　　2.食管胆汁动态监测 以往对GERD的研究集中于酸反流，若同时在食管中监测酸与胆红素，发现有相当部分的病人同时伴有胆汁反流。动物实验证明，胆汁酸造成食管粘膜的损伤远超过单纯胃酸的损害作用。但胆汁酸对人食管粘膜的损伤作用尚有争议。监测食管内胆汁含量可得到十二指肠胃食管反流(DGER)的频率和量。现有的24h胆汁监测仪可得到胆汁反流次数、长时间反流次数、最长反流时间和吸收值≥0.14的总时间及其百分比，从而对胃食管反流病做出正确的评价。有关学者对50例反流性食管炎患者进行食管24h pH及胆汁联合测定，结果发现单纯酸反流占30%，单纯胆汁反流占6%，混合反流占58%，说明酸和胆汁反流共同参与食管粘膜的损伤，且混合反流发生的比例越高食管损伤程度越重。

　　3.食管测压 大部分GERD患者并不需要行食管测压检查。该检查对GERD患者选用适当的手术方式及术后疗效判断有重要指导意义，适用于拟行抗反流手术的患者及对食管下端括约肌(LES)低压力(5—6mmHg)的患者在药物治疗后的疗效观察。食管测压可检查LES压力及食管体蠕动情况，包括静态食管测压及24h连续食管压力测定。短时测压仅用来确定LES的位置，从而指导pH探头的正确放置。目前认为短暂LES松弛(TLESR)在胃食管反流，特别在LES静息压正常的患者的发病中起重要的作用。为阐明TLESR的发生及机制，需要行长时间括约肌压力测定。袖套式测压导管检测时可将袖套感受器固定于括约肌处，无需反复移动导管即可进行长时间LES压力测定。

　　4.核素胃食管反流测定 放射性核素显像是一种非侵入性检查。通过测定胃以上放射性试餐量可判断有无胃食管反流。核素显像能对反流发作次数定量并计算LES以上放射性的百分比。利用特殊示踪剂还可用来观察胆汁反流;如乙氨基乙配乙酸(IDA)示踪扫描可发现十二指肠内容物的反流。Stipa等认为在食管炎的患者中，联用pH监测能测定食管酸及十二指肠液的暴露。将两种不同能量的放射性核紊分别标记固体及液体食物，用Y照相机在体外能获得液体、固体食物在胃内排空速率及图像。目前双核实法已成为测定胃排空的较好方法，对疑有胃排空障碍者，用该法明确其部分反流机制，指导治疗。但因反流症状常间歇发作，短时间的扫描难以了解全面的反流情况，从而限制了胃食管闪烁扫描检查的价值。然而，对儿童疑有GERD或反流引起误吸人者仍可应用。此检查的特异性令人满意，但敏感性低于60%。

　　5.激发试验 最常用的食管激发试验为Bernstein试验(酸灌注试验)，对于确定食管反流与非典型胸痛之间的关系具有一定价值。Bernstein试验可评估食管对酸的敏感性，确定患者的症状是否与反流相关，检查阴性不能排除反流的存在，亦不能区别不同程度的反流。由于其观察时间较短，故敏感性较低。随着24h食管pH监测的应用日益广泛，临床上仅在无条件进行24h pH监测时才采用激发试验。

　　6.奥美拉唑试验 对有烧心、反酸等反流症状而疑及GERD的患者，可服用奥美拉唑20mg，每日2次，连服1周;以确定是否为GERD。若症状消失或基本好转可诊断GERD。与内镜及食管24h pH监测相比，奥美拉唑试验的敏感性为75%，特异性为55%。对于有非典型症状患者，亦可运用此作试验性治疗。若治疗过程中出现吞咽困难、体重减轻等症状，则需进一步检查以排除其他病变。

　　[治疗]

　　一、一般治疗

　　生活方式的改变应作为治疗的基本措施。抬高床头15—20cm是简单而有效的方法，这样可在睡眠时利用重力作用加强酸清除能力，减少夜间反流。脂肪、巧克力、茶、咖啡等食物会降低LES压力，宜适当控制。烟草、酒精可削弱食管酸廓清能力，降低LES压力，削弱食管上皮的保护功能，故GERD患者应戒烟戒酒。避免睡前3h饱食，同样可以减少夜间反流。25%的患者经改变上述生活习惯后症状可获改善。

　　二、药物治疗

　　如果通过改变生活方式不能改善反流症状者，应开始系统的药物治疗。治疗目的为减少反流，缓解症状，降低反流物质对粘膜损害，增强食管粘膜抗反流防御功能，达到**食管炎，防止复发，预防和治疗重要并发症的作用。

　　(一)H2受体阻滞剂

　　H2受体阻滞剂(H2RAS)是目前临床治疗GERD的主要药物。此类药物与组胺竞争胃壁细胞上H2受体并与之结合，遏制组胺刺激壁细胞的泌酸作用，减少胃酸分泌，从而降低反流浓对食管教膜的损害作用，缓解症状及促进损伤食管教膜的愈合。

　　目前有四种H2受体阻滞剂在临床上广泛应用，即西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁及尼扎替丁。IT-006是目前正在研究中的比—受体阻滞剂，其和受体结合力较雷尼替丁、法莫替丁强，对泌酸的遏制作用也较强。

　　对于轻型GERD患者，采用标准剂量治疗方案，能有效缓解反流症状，促进轻至中度食管炎的愈合。研究显示西咪替丁每日1000—1600mg，治疗6—8周;雷尼替丁每日300mg，治疗6—8周;法莫替丁每日40叹，治疗12周;以及尼扎替丁300mg，治疗6—12周均有良好疗效。据研究H2RAS治疗6一12周大约能缓解50%患者的反流症状，内镜检查可见31%一88%的思者有不同程度改善。

　　对于中至重度食管炎患者，加大剂量才能缓解症状及促进食管炎的愈合。常用西味替丁800mg，每日2次;雷尼替丁150—300mg 每日4次;法莫替丁40mg 每日2次;尼扎替丁300mg 每日2次。美国的一项研究显示雷尼替丁300mg，每日4次的治疗方案能使内镜下食管炎的8周及12周的愈合率分别达70%及83%。

　　(二)质子泵遏制剂

　　在胃壁细胞的管池及分泌小管的细胞膜上分布着氢-钾三磷酸腺昔酶(ATPase)，该酶是介导胃酸分泌的最终途径，能将细胞外的K+泵入细胞内，而将H+泵出细胞外，H+与CL_结合形成胃酸。质子泵遏制剂(PPI)通过非竞争性不可逆的对抗作用，遏制胃壁细胞内的质子泵，产生较H2受体阻滞剂更强更持久的抑酸效应。目前临床上常用的此类药物有奥美拉唑、兰索拉唑和拌托拉唑。

　　奥美拉唑(0meprazole)是临床上广泛应用的质子泵遏制剂;多项双盲研究显示奥美拉唑20一40mg，每日一次较雷尼替丁150mg，每日2次在症状缓解及食管炎愈合方面更为有效。西咪替丁(>1200mg/d)或雷尼替丁(>300mg/d)治疗三个月末愈的糜烂性食管炎患者，以奥美拉唑40mg/d治疗，在第4、8及12周时与雷尼替丁300mg，每日2次的愈合率分别为63%、86%、90%对17%、38%、47%(P<0.05)。奥美拉唑40mg，每日一次治疗8周能**80%对大剂量H2BAS抵抗的重度食管炎患者。Hendel报告通过加大PPI剂量能完全控制食管的酸暴露时间从而达到**的目标。奥美拉唑20mg，每日2次的治疗方案较40mg 1次给药能延长胃内pH>4.0的时间(77%对67%)。美国食物和药品管理局(FDA)已批准奥美拉唑用于难治性烧心或中重度反流性食管炎的短期(4—12周)治疗。

　　兰索拉唑每日30mg，与奥美拉唑每日20mg在反流性食管炎愈合方面有相似的疗效，但兰索拉唑能更快地缓解反流症状。兰索拉陛治疗反流症状及糜烂性食管炎的疗程最长可达16周。伴托拉唑的治疗剂量为每日40mg;疗效与上述两种PPI相似。

　　近年发现Rabeprazole和Esomepzoll对食管溃疡或糜烂的愈合速度显著优于雷尼替丁或奥美拉唑。Rabeprazole每日20mg，治疗4周及8周的愈合率为58%和88%，而雷尼替丁150mg，每日4次的愈合率仅为36%和65%(P<0.001)。Esomepzol为奥美拉唑的光学异构体，能产生长效的抑酸作用，较奥美拉唑能更有效的控制胃内pH，Esomeprazol 40mg治疗4周及8周后，食管炎的愈合率为94.1%及75.9%，而奥美拉唑20mg治疗组的相应愈合率为86.9%和64.7%(P≤0.05)。Perprazole亦为奥美拉唑的光学异构体，初步研究显示其具有更强的抗胃酸分泌活性，可能与Esomeprazol 一亲最终取代奥美拉唑。

　　短期应用PPI具有很高安全性。应用奥美拉哩后会引起血清胃泌素升高，可能与低胃酸状态刺激胃泌素分泌有关。奥美拉唑也是肝脏CYP酶系统有力的遏制剂，和地西洋、苯妥英、氨基比林等药物合用时应注意它们的相互作用。PPI类药物长期应用时，可极大地遏制胃酸分泌，削弱胃酸杀灭细菌的作用，使胃内细茵过度生长，细菌介导产生的亚硝胺大量增加，过量的亚硝胺是胃癌发病的一个危险因素。动物实验证明大剂量PPI长期治疗时产生胃内源性嗜铬样细胞增生及类癌，但尚无确切证据支持四I类药物在人类导致类癌的发生。

　　(三)促动力药

　　GERD是一种动力障碍性疾病，常存在食管、胃运动功能异常，H2RAS及PPI治疗无效时，可应用促动力药。促动力药治疗GERS的疗效与H2RAS相似，但对于伴随腹胀、暖气等动力障碍症状者效果明显优于抑酸剂。

　　灭吐灵(Metoclopramide) 自发现多巴胺能显著降低LES压力后，在GERD病人中开始应用多巴胺拮抗剂以提高LES压力。灭吐灵不仅能特异性遏制多巴胺D2受体，还能刺激肠神经系统释放乙酰胆碱而促进胃肠动力，加快胃排空，提高LES压力，但不影响食管收缩。灭吐灵还具有拮抗5—HT3受体及激动5—HT4受体效应。McCallum等报告在服用灭吐灵如90min后，LES压力从14± 2mmHG提高至23± 5mmHG。Dipalma等认为灭吐灵能增加正常人39%的食管蠕动波振幅，但在GERD患者中未能得到证实。灭吐灵增加胃窦收缩强度及频率，并能改善胃窦十二指肠协调性。由于灭吐灵可以通过血脑屏障，因而会产生一些中枢神经系统副作用，如失眠、焦虑、震颤甚至迟发运动障碍。

　　多潘立酮(Domperidone) 是一种周围多巴胺拮抗剂，能提高LES压力，促进食管蠕动，不加强胃排空，对有恶心症状的患者尤为有效。每日剂量为60mg- 80mg。10%一15%的女性患者由于高催乳素血症而可能引起乳房增大、闭经及溢乳。由于其不易通过血脑屏障，较少产生中枢神经系统表现。

　　西沙必利 是目前临床上应用最广泛的5-HT3受体拮抗剂及5-HT4受体激动剂，通过刺激特异的肠肌神经丛释放乙酰胆碱，提高LES压力，加强食管蠕动收缩，促进胃徘空及改善胃窦十二指肠协调性。西沙必利能将LES压力从9mmhg提高至15—20mmHg，但也有研究认为仅能提高2mmHg。最近Holloway等对伴有继发性食管蠕动障碍的17例GERD病人的研究，发现西沙必利对改善食管蠕动功能是无效的。Collins对18例有症状且经内镜证实的GERD病人证实西沙必利能显著加快胃排空。临床上西沙必利能显著改善反流症状及促进食管炎愈合。对于重度烧心和1—2级食管炎患者推荐应用西沙必利10mg 每日4次，分别在三餐及临睡前服用。西沙必利因其不通过血脑屏障，不影响中枢神经系统而表现出良好的耐受性。如同时与遏制CYIP3A4代谢的药物如大环内酯类抗生素、抗真菌药氟康唑等服用会发生严重的快速性心律失常，甚至导致死亡。对于不稳定缺血性心脏病患者应慎用。

　　左舒必利不仅能选择性地遏制中枢神经系统及胃肠道的多巴胺D2受体，还对肠神经系统中的5-HT4受体有一定的拮抗作用，具有促动力效应。新近一项双盲交叉对照试验中，30例胃排空延迟的患者先后接受 左舒必利25mg每日3次，以及西沙必利10mg，每日3次的治疗后，胃半排空时间均显著缩短(P<0。001)，但 左舒必利较西沙必利更能有效地改善恶心、呕吐等症状(P<0.01)。因此 左舒必利或许具有更为良好的治疗前景。

　　红霉素 是一种大环内酯类抗菌药，也是高效的胃动素激动剂。在低剂量时通过活化胆碱能通路而使胃窦收缩加强，激发胃MMCⅢ期收缩活动。作为促动力药的推荐剂量为每日250mg，必要时可增加至每日3次，能提高餐后LES压力，改善胃排空，但对食管蠕动没有影响。

　　这类药物中尚有许多品种正在研究中，如EM 574、KCl1458及KW 5139等，它们均具有促胃肠道动力，可能减少反流症状，目前处于临床前或临床试验中。莫沙必利(Mosapride) 是一种新型5-HT4受体激动剂和5-HT3受体拮抗剂混合物，莫沙必利能有效地减少食管酸暴露时间及反流的发生，用于治疗GERD的疗效有待更多的研究证实。

　　(四)粘膜保护剂

　　硫糖铝作为一种局部作用制剂，能通过粘附于食管粘膜表面，提供物理屏障抵御反流的胃内容物，对胃酸有温和的缓冲作用，但不影响胃酸或胃蛋白酶的分泌，对LES压力没有影响。硫糖铝每次1g，每日4次服用对GERD症状的控制和食管炎的愈合与标准剂量的H2RAS的疗效相似。但亦有学者认为，硫糖铝对GERD无效。

　　铝碳酸镁能结合反流的胆酸，减少其对粘膜的损伤，并能作为物理屏障粘附于粘膜表面。现已在临床上广泛应用。

　　(五)其他药物

　　现认为TLESR是造成反流的主要病理生理基础，很多研究者正致力于寻找能降低TLESR的药物用于治疗GERD。其中阿托品和吗啡是最早针对TLESR的药物。Mittal发现阿托品通过降低胃张力降低LES压力，同时能降低TLESR的发生频率。CCKa拮抗剂如Loxiglumicle能减少TLESR，但不影响吞咽时LES的松弛。而且，Loxiglumicle还能加快胃排空及结肠转运。临床研究发现其副作用少，但需注意因其减慢胆囊排空而致胆石症的作用。另一类能降低TLESR的药物是N0合成酶遏制剂，如NG-单甲基-L-精氨酸不仅能遏制由于胃扩张诱发的TLESR，而且还能加速食管蠕动速度及振幅。此外存在于脑干的Y氨基丁酸(GABA)是一种重要的中枢性遏制性神经递质，其与TLESR发生有关。GABAB受体激动剂如Baclofen能使反流发作次数从1.0次h(0.3—2.7)显著降至0.3次/h(0一1.0)，使TLESR从5.7次/h(4.9—7.8)降至2.2次/h(1.3—3.8)，使LES基础压从8.7±1.4mmHg提高至10.8±0.8mmHg。因此Baclofen有望成为GERD治疗的有效药物。

　　(六)联合治疗

　　抑酸剂治疗无效，且经食管测压证实有食管动力异常的患者可试用促动力药联合抑酸剂治疗。2—3级食管炎患者经西咪替丁1g/d联合西沙必利40mg/d治疗12周后，症状的缓解及食管炎的愈合均较单用西咪替丁为佳。长时间的pH监测显示联用西沙必利和雷尼替丁能有效的减少反流总数、直立位反流及餐后反流，减少GERD的复发。

　　曾有报道10例严重的食管炎患者在单用西咪替丁800mg/d无效后，加用铋剂480mg/d后，7例食管炎得到**。Peghini的研究认为奥美拉唑20mg每日2次的基础上加用雷尼替丁，较每日3次的奥美拉唑对控制夜间反流更为有效。

　　[维持治疗]

　　胃食管反流病是一种慢性且极易复发的疾病，应长期治疗。Klinkeberg—Knol等报道经奥美拉唑40mg/d**后，在药物减量的12个月中的复发率为47%，强调维持治疗是控制GERD的关键。

　　以奥美拉唑20mg每日一次作为维持剂量可以将复发率从54%--75%降至11%一23%。在一项26个月的随访研究中，发现反流症状的复发与LES低压相关，提示宜长期应用促动力药，西沙必利20mg每日一次能有效的防止复发。Vigeri提出，奥美拉唑20mg每日一次联用西沙必利10mg，每日3次为防止复发的理想方案。

　　[并发症的治疗]

　　胃食管反流病常见的并发症有食管狭窄、食管溃疡、食管缩短及Barrett's食管等。对于轻微的食管狭窄，可以通过饮食限制及药物(PPI)治疗改善。短期单纯性狭窄可以用Teflon扩张器治疗(如Hurst—malonney)，弯曲或成角的狭窄可以通过内镜预置的引导钢丝或在x线监视下进行扩张(Savary dilators等)。食管腔重建至13一15mm时，则患者可无吞咽困难。如果狭窄进行性加重，每4—6月宜扩张1次，必要时可行支架置入治疗。部分患者亦可行外科抗反流手术。

　　对于食管溃疡，通常需要大剂量PPI和粘膜保护剂的治疗。Barrett's食管是GERD严重的并发症。因其有恶变的可能，应进行内镜随访及活检以早期发现异型增生及腺癌。当患者有低度异型增生时，可采用大剂量的PPI治疗，3—6个月后内镜随访并活捡，以观察病情的进展程度，中重度异型增生或出现结节状增生时可行内镜下激光、电凝、员离子凝固术甚至局部食管切除。

　　[外科手术治疗]

　　凡长期服药无效或需终身服药者、或不能耐受扩张者、或需反复扩张者都可考虑行外科手术。Belsey、Nissen及Hill胃底折叠术是目前临床上最使用广泛的三种抗反流手术。手术的目的是建立腹段食管，在胃食管连接处以胃底肌肉包围食管下段建立一个“活瓣”以提高LES压力。对于食管体部运动功能尚正常的患者，NiSSen胃底折叠术常能取得较好疗效;食管体部运动功能障碍者手术疗效欠佳，且易发生术后吞咽困难，故不能手术或仅选择不完全性手术(即Toupet胃底折叠术)。抗反流手术对缓解症状及食管粘膜损伤的愈合有效率可达85%。但长期随访发现仍有10%复发率。抗反流手术常见的并发症为吞咽困难。迷走神经切断术对GERD没有任何益处。

　　腹腔镜下抗反流手术的问世为临床医师提供了一种新的手术治疗方法，有些临床医师已将腹腔镜手术作为抗反流手术的优选方法之一。