哮喘的就诊指南

　　1. 定义和临床表现类型

　　1.1定义

　　目前国内外对于难治性哮喘还没有完全统一的定义。ERS和ATS分别在1999年和2000年发表了难治性哮喘的共识意见，认为难治性哮喘是在大剂量吸入糖皮质激素(简称激素)，甚至口服激素仍不能获得较好控制的哮喘。ERS还指出，难治性哮喘应该是排除患者用药依从性问题并去除导致哮喘恶化等因素后，经6个月规范治疗和严密随访仍不能达到较好控制的哮喘。2006年版全球哮喘防治创议(GINA)指出，难治性哮喘患者通常对糖皮质激素(激素)的作用不敏感，并且经常不能达到与其他哮喘患者相同的控制水平。具体讲，这类患者经GINA推荐的第4级治疗方案，即两种或两种以上的控制药物加缓解药物治疗，仍不能达到一种可接受的哮喘控制水平。但是GINA没有对第4级治疗需要多长时间才能诊断为难治性哮喘进行说明。

　　以上ERS和ATS的专家共识和GINA对难治性哮喘的定义，其核心是强调"难治性"，这与目前多数哮喘患者经过以吸入激素为主的治疗即可获得良好控制的情况明显不同。由此可见，目前的定义是对难治性哮喘临床治疗反应特性的定义。

　　本共识将难治性哮喘定义为采用包括吸入性激素和长效β2受体激动剂两种或更多种的控制药物，规范治疗至少6个月仍不能达到良好控制的哮喘。

　　1.2临床表现类型

　　过去曾有许多与难治性哮喘有关的术语，如难治性哮喘(difficult-to-treat asthma，difficult/therapy-resistant asthma，difficult asthma，refractory asthma)、难控制性哮喘(difficult to control asthma)、激素抵抗或激素依赖性哮喘(steroid-resistant asthma or dependent asthma)、脆性哮喘(brittle asthma)和致死性哮喘(near fatal asthma)等。这些术语可以反映出学界对难治性哮喘的认识和定义还不统一，同时也可以看出难治性哮喘虽有"难治"的共同特征，但也有不同的临床表现类型。

　　1.2.1激素依赖性/抵抗性哮喘

　　这类患者常常存在持续的气流受限，气流受限的可逆性差，而且对激素治疗反应差，表现出不同程度的激素抵抗，需要长期依赖大剂量吸入激素，甚至是口服激素。 过去将对激素治疗无效的哮喘称为"激素抵抗性哮喘"，而实际上，真正对激素治疗完全无反应的哮喘极为少见，过去认为的激素抵抗性哮喘多数经加大激素剂量和延长治疗时间仍然有治疗反应。所以，多数所谓"激素抵抗性哮喘"只是相对性的激素治疗"抵抗"，又称为"激素依赖性哮喘"。

　　1.2.2脆性哮喘

　　分为两型。I型的特点是尽管大剂量吸入激素治疗，峰值呼气流速(PEF)仍然旱大幅度的波动和反复哮喘发作;Ⅱ型的特点是在哮喘控制良好的情况下，突然发生致死性的哮喘发作。

　　1.2.3致死性哮喘

　　尽管这类患者在使用"适当"的治疗方法，但仍会发生致命或濒死的哮喘发作。发作时常伴有高碳酸血症和需要使用机械通气治疗。

　　2. 病理和病理生理学

　　2.1炎症机制

　　难治性哮喘的气道炎症存在明显异质性，具有不同的气道炎症表型。(1)嗜酸粒细胞型：部分难治性哮喘患者即使在使用大剂量全身性激素治疗情况下，仍可见明显的以嗜酸粒细胞为主的气道炎症。这种对激素治疗不敏感的嗜酸粒细胞炎症可能与嗜酸粒细胞凋亡功能缺陷，以及大量前炎性介质干扰了激素抗炎作用有关，也有人认为与激素治疗不足有关。(2)中性粒细胞型：这类患者表现为以中性粒细胞浸润为主的气道炎症。目前还不清楚这是导致哮喘难治的原因，还是长期使用激素的结果。这类患者气道中浸润的中性粒细胞处于活化状态，同时伴有基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase，MMP-9)和转化生长因子-β(TGF-β)表达的增加，加重气道重塑。(3)少炎症细胞型(pauci-inflammatory phenotype)：还有一些难治性哮喘患者不存在明显的气道炎症，而以气道平滑肌的异常增生为主要特征，其发生机制尚不清楚。

　　2.2气道重塑

　　难治性哮喘存在气道重塑。气道重塑涉及多个方面，包括气道上皮、上皮下基底膜、平滑肌、胶原和血管等。气道重塑的发生与持续存在的气道炎症以及气道上皮的慢性损伤有关，伴随着一系列生长因子，如表皮生长因子(EGF)、TGF-β、双调因子、角化生长因子、成纤维细胞生长因子(FGF)和血管内皮生长因子(VEGF)等的释放，这些因子可促进气道上皮-间质营养单位(epithelial-mesenchymal trophic unit，EMTU)过度应答，导致气道和血管重塑的发生，包括上皮下基底膜和平滑肌层增厚、胶原基质沉积增加，从而导致气道壁增厚。此外，难治性哮喘患者的气道上皮中杯状细胞比例增加，气道黏液分泌增加，小、中气道中形成黏液栓，也可导致气流受限不完全可逆。

　　2.3遗传因素

　　哮喘是一种具有遗传倾向的疾病，受多基因调控，如HLA基因多态性、染色体5q的多种细胞因子基因、IgE受体、β2受体及激素受体等基因多态性皆与哮喘发病及治疗反应相关。可以推测，难治性哮喘也可能存在遗传易感性，许多哮喘遗传因素也是难治性哮喘的重要危险因素之一。目前对难治性哮喘的遗传因素研究不多，多认为与受体基因突变及多态性有关。如难治性哮喘也存在性别易感性，以女性患者居多，男女之比约为1：4;β2受体及激素受体基因皆存在遗传多态性，这两种受体基因的突变会导致哮喘患者原发性对哮喘常规治疗效果不佳;重症哮喘、夜间哮喘和激素依赖性哮喘患者有β2受体基因高频率的甘氨酸16，即16位的精氨酸被甘氨酸替换概率较高;一些细胞因子受体基因突变[如白细胞介素(IL)-4受体基因突变]与哮喘患者肺功能减低及严重发作有关;TGF-β和单核细胞趋化蛋白-1基因突变可促进气道纤维化与气道重塑有关。

　　2.4激素反应性

　　难治性哮喘的确定很大程度上取决于患者对吸入或口服激素治疗的反应性。对于激素抵抗性哮喘，激素并不能降低患者的嗜酸粒细胞数量，也不能遏制气道黏膜的IL-4和IL-5的mRNA表达。原发性激素抵抗性哮喘为遗传因素所致，可能与激素受体基因或调控激素受体功能基因的突变有关。继发性激素抵抗性哮喘可能与细胞因子、抗原、感染及炎症反应有关，其中由细胞因子诱导的继发性激素抵抗也能伴有遗传多态性。在全身应用高剂量激素时，继发性激素抵抗性哮喘常出现库欣样不良反应，并且继发性患者上午血浆皮质醇水平降低，而原发性患者则不出现库欣样不良反应，其上午血浆皮质醇水平正常。研究结果显示，继发性激素抵抗性哮喘患者激素受体存在可逆性缺陷，受体数目正常或增加，受体结合配体与DNA亲和力降低，而原发性患者不存在激素受体可逆性缺陷，受体数目减少，但受体结合配体与DNA亲和力正常。

　　3. 导致哮喘难以控制的危险因素

　　3.1依从性差

　　这是导致我国哮喘难以控制的最重要和最常见原因之一。主要表现为：(1)不按书面治疗方案的剂量和疗程用药;(2)不能客观、正确地评估和监测自己的病情;(3)不能正确使用药物吸入装置;(4)不能定期来医院复诊;(5)擅自采用许多所谓能"治疗"哮喘的"验方"。

　　3.2呼吸道感染

　　儿童喘息与呼吸道病毒感染有关，呼吸道合胞病毒感染可能导致难治性哮喘。在成人，曲霉、肺炎支原体和衣原体感染可能起一定作用。

　　3.3上气道病变

　　鼻炎、鼻窦炎、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS)在难治性哮喘患者中十分常见。(1)鼻炎/鼻窦炎：约有80%的哮喘患者合并过敏性鼻炎/鼻窦炎，其严重程度与哮喘气道炎症和肺功能异常有关，尤其是鼻窦炎。可能的机制有：①鼻-鼻窦-支气管反射。鼻-鼻窦黏膜上皮受炎症刺激后，经过副交感神经的鼻-支气管反射，即"神经放大作用"而引起支气管痉挛;②上呼吸道炎性组织释放的炎症物质进入全身循环，在肺部组织产生生物学作用，导致气道反应性增高;③上呼吸道的炎性产物通过口咽，直接滴流至下呼吸道(即鼻后滴流)，加重气道炎症和阻塞;④上下气道炎症使纤毛清除功能受损，上皮细胞下的M-胆碱能神经受体暴露。治疗鼻炎、鼻窦炎能够改善哮喘控制，尤其是在需要全身使用激素的重度哮喘或治疗反应不佳的难治性哮喘。(2)OSAHS：随着OSAHS病情的加重，哮喘的发病危险增高。OSAHS引起气道反应性增高的可能原因有：①呼吸暂停刺激喉、声门处的神经受体引起支气管反射性收缩，致气道反应性增高，甚至诱发喘息;②OSAHS患者上气道狭窄使气道阻力、胸腔负压及迷走神经张力增高，可导致哮喘发作;③OSAHS患者常与胃食管反流性疾病相伴随，胸腔负压和腹内压增高，胸腹压力差增加，易于反流，胃酸反流引起喉炎及喉水肿，加重上呼吸道阻塞。

　　3.4环境致喘因素

　　常见的环境致喘因素有：(1)室内外吸入性变应原：尘螨、霉菌、花粉类、蟑螂等昆虫类、动物皮毛和分泌物、丝织品等;(2)食物变应原：**、牛奶、肉制品、豆制品、海产品等;(3)职业性因素：动物或植物蛋白类、无机化合物类及有机化合物类等(如邻苯二甲酸酐、甲苯二异氰酸甲脂)，9%~15%的成人哮喘患者与职业有关，职业暴露会使哮喘难以控制;(4)环境中刺激物：如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等;(5)交通相关空气污染物：如暴露于二氧化氮、颗粒物(PM25)及烟雾等，随着空气污染水平的上升，哮喘急诊率和住院率升高。

　　3.5药源性

　　包括药物过敏和药物反应2种类型。药物过敏指患者对某种药物产生不耐受或变态反应，包括**、青霉素及亚硫酸盐、酒石酸盐食物添加剂等，成人哮喘患者3%~5%对**过敏;药物反应指因某些药物的药理机制而引起的哮喘反应，包括β2受体阻滞剂(阻滞β2受体)、遏制前列腺素合成的非甾体类抗炎药(NSAID)和血管紧张素转化酶遏制剂(ACEI)等。

　　3.6胃食管反流(GRE)

　　GRE是指胃内容物通过食管下端括约肌频繁地逆流到食管内引起一系列症状的临床症候群，普通人群的患病率为5%~10%，哮喘患者人群的患病率为34%~89%。GRE加重哮喘的可能机制为：酸性胃内反流物刺激食管中、下段黏膜感受器，通过迷走神经反射性地引起支气管平滑肌痉挛;也可由于微量胃内容物误吸入呼吸道，直接刺激呼吸道内迷走神经感受器而引起气道收缩;或吸入气道内的酸性胃液刺激、损伤呼吸道而产生化学性炎症，诱发患者呼吸道反应性增高。对有典型GRE症状的患者，如胸骨后烧灼感、反复发作性呛咳、进食酸性食物或饮料以及过量饮食后出现咳喘，应高度怀疑是否有GRE。

　　3.7社会和心理因素

　　英国的一项调查结果显示，较贫困人群哮喘症状发生频率和严重程度均较高。美国调查过敏性哮喘患病率的研究结果显示，低收入哮喘患者住院率和死亡率更高。 情绪因素可以引起哮喘发作，而哮喘本身亦会引起消极情绪反应，不良的心理因素是导致哮喘发病及影响疗效的重要因素。哮喘患者可产生一系列紧张、焦虑、悲观及抑郁等消极情绪，应激和抑郁可直接影响难治性哮喘患者气道炎症和病情活动水平。明尼苏达多相个性调查表(Minnesota multiphasic personality inventory，MMPI)显示，有显著心理障碍者重症哮喘更为常见。压力和暴力犯罪与儿童哮喘严重程度相关，听到或看到过暴力行为、经历过高度紧张的儿童患中重度哮喘的可能性显著增加。难治性哮喘患者通常有某些共同的心理特征，如缺乏战胜疾病的信心，无助感增强，甚至强烈否认病情，拒绝他人帮助等。这些心理障碍不仅影响哮喘患者的病情、病程和转归，还可以涉及到患者的生命质量、精神状态、人格、家庭和社会。

　　3.8烟雾暴露

　　吸烟不仅是哮喘的触发因素，也是难治性哮喘的重要原因。吸烟和被动吸烟哮喘患者比不吸烟哮喘患者症状更重、发作次数更多、肺功能减退更快，吸烟也是导致患者对治疗产生抵抗的原因，例如吸烟使哮喘患者对吸入或口服激素治疗出现抵抗或反应降低，影响茶碱类药物的代谢，导致其半衰期较不吸烟者缩短50%左右。被动吸烟妊娠妇女的新生儿，不但体重较低并且哮喘患病率明显增高，新生儿病死率与累计烟草消费量有明显的相关性。约35%急诊就诊的哮喘急性发作患者有吸烟史。

　　3.9肥胖

　　肥胖已成为儿童和成人哮喘的重要危险因素。母亲怀孕前肥胖，使儿童3岁内患哮喘的危险性增加52%，出生时超重将来发生哮喘的危险度为1.2，儿童时期超重其患哮喘的相对危险性增加50%，总体估计6.6%的儿童哮喘为超重所致。成人超重和肥胖使哮喘发病的危险性增加，OR值为1.51。肥胖导致成人和儿童哮喘患者生命质量下降。体重指数增加导致哮喘相关误学天数、住院时间、急诊就诊次数和活动受限增加。肥胖儿童因哮喘住ICU的时间和住院时间延长，使用氧气、沙丁胺醇和静脉使用激素的剂量增大。而且住院时哮喘的程度重于体重正常儿童。难治性哮喘患者的病情严重程度随体重指数的增加而增加，其中70%难治性哮喘患者超重或肥胖。其机制可能为：(1)上调气道炎症：肥胖是以炎性细胞因子、急性炎症蛋白[瘦素、IL-6、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、C反应蛋白(CRP)]等增加为特征的低度全身性炎症。(2)机械因素：由于肥胖者过多的脂肪在膈肌、胸壁和腹腔内沉积，改变了气道力学，使肺和胸廓顺应性下降、膈肌位置上移，导致功能残气量、FEV1，和FVC的下降，引起浅快呼吸，通气驱动功能受损。限制性通气功能障碍的程度与肥胖程度呈正相关。研究结果显示，随着体重指数增加，FEV1/FVC比值下降(每增加5个单位，比值下降1%以上)。(3)气道高反应性：肥胖者出现睡眠呼吸障碍和胃食管反流者多于非肥胖者。

　　4. 诊断和临床评估

　　4.1诊断标准

　　参照ATS、ERS和GINA对难治性哮喘的定义，结合临床实际的可操作性，本共识提出以下诊断标准：(1)符合我国哮喘防治指南中哮喘的诊断标准;(2)排除患者治疗依从性不良，并排除诱发加重或使哮喘难以控制的因素;(3)按照我国哮喘防治指南，采用第4级治疗方案，即两种或两种以上控制性药物规范治疗和管理6个月以上，尚不能达到理想控制。符合以上3条标准的患者，可诊断为难治性哮喘。

　　4.2鉴别诊断

　　难治性哮喘在临床上需要与以下疾病相鉴别，如变应性支气管肺曲霉病(ABPA)、变应性肉芽肿性血管炎(CSS)等，哮喘仅是其系统性疾病的一个部分，对这部分患者吸入激素治疗难以奏效，需要全身激素治疗。另外，还有一些临床症状类似哮喘的疾病，如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、支气管扩张症、慢性心功能不全、肺血栓栓塞症、囊性纤维化、声带功能障碍、α1抗胰蛋白酶缺乏症、复发性多软骨炎、气管异物和肿瘤以及OSAHS等，临床上均可出现难以控制的气促或喘息，应仔细鉴别。

　　4.3临床评估程序

　　(1)判断是否存在可逆性气流受限及其严重程度;(2)判断药物治疗是否充分，用药的依从性和吸入技术的掌握情况;(3)判断是否存在未去除的诱发哮喘加重的危险因素;(4)与具有咳嗽、呼吸困难和喘息等症状的疾病鉴别诊断;(5)进行相关检查，判断是否存在与哮喘相关或使哮喘加重的合并疾病;(6)反复评估患者的控制水平和对治疗的反应。

　　5. 处理

　　5.1患者教育与管理

　　1.提高治疗依从性：教育的目的是提高患者对个体化治疗方案的认可程度，提高其依从性。

　　2.掌握各种吸入装置的使用方法。

　　3.准确评估和监测哮喘病情：常用的评估工具有哮喘控制测试(asthma control test，ACT)、简易峰流速仪监测(PEF)和记录哮喘日记。

　　5.2避免环境刺激

　　1.有效避免变应原：

　　(1)屋尘螨：每周用热水洗涤床单和毯子，用烘干机干燥或在太阳下晒干。枕头和垫子加上密封罩。用地板而不用地毯，特别是在卧室内(可能的话，使用带过滤器的除尘器，用杀螨剂或鞣酸杀灭螨虫，但需确保做这些处理时患者不在家中)。

　　(2)带毛动物：使用空气过滤器;动物不要留在家中，至少不要留在卧室中;给宠物洗澡。

　　(3)蟑螂：经常彻底清扫房屋。使用杀虫气雾剂，但需确保使用气雾剂时患者不在家中。

　　(4)室外花粉和霉菌：当花粉和霉菌浓度很高时，关闭门窗，呆在室内;出门时适当佩带口罩;有条件时变换生活居住环境。

　　(5)室内霉菌：降低室内的湿度，经常清洁任何潮湿的地方。

　　(6)职业性致敏原：确定职业性致敏原后，及时脱离接触，以免病情恶化。

　　2.减少或避免空气中有害刺激因子，如氮氧化物、臭氧、二氧化硫、酸性气溶胶、甲醛和生物污染物(如内毒素)等。

　　3.戒烟：戒烟对防止哮喘加重和提高疗效有重要作用，鼓励每一位有戒烟意向的吸烟者接受咨询和必要的药物治疗。

　　5.3心理治疗

　　可能影响哮喘发作的社会心理因素包括社会隔离、婚姻问题、酗酒、焦虑和抑郁等。对于部分存在精神障碍的难治性哮喘患者应进行心理干预治疗，对于因病情严重、长期多方求医但病情仍控制不理想而引起的悲观失望和急于求成的急躁情绪等，应加强心理疏导。

　　5.3.1一般心理疗法

　　(1)认知重建：认知过程是情感的**，适应性不良情感与适应性不良认知有关。帮助患者改变对疾病、家庭、社会及生活事件的不正确认识，可以减轻或消除患者的心理障碍。

　　(2)疏导疗法：了解患者的心理状态，使其对哮喘的病因、目前治疗水平和预后有清楚的认识，并对其进行安慰，消除顾虑，树立战胜疾病的信心。

　　(3)家庭心理疗法：家庭成员，特别是哮喘儿童的父母或哮喘成人的配偶，应避免对患者的厌烦和歧视，但也不能对患儿过分的宠爱，以免产生依赖心理。

　　5.3.2药物疗法

　　对于一般疗法无效的心理障碍患者也可采用药物疗法，采用抗抑郁和焦虑的药物。

　　5.4药物治疗

　　5.4.1激素

　　难治性哮喘患者常需要同时给予大剂量ICS和口服激素治疗。

　　(1)ICS：一般来说，哮喘患者吸入激素剂量愈大，抗炎作用愈强。根据新版GINA，常用ICS的大剂量是指每日吸入二丙酸倍氯米松1000~2000μg，布地奈德800~1600μg或丙酸氟替卡松500~1000μg。但也有研究结果显示，每日吸入800μg以上的布地奈德或500μg以上的丙酸氟替卡松，ICS剂量的增加与其临床疗效(症状减轻和PEF的增加)的改善之间不成正比。对于激素依赖性哮喘患者，吸入大剂量激素可减少口服激素维持剂量，从而减少激素的全身不良反应。

　　(2)口服激素：需要给予口服激素的情况包括：①慢性未控制和急性加重的哮喘患者，应先给予较大剂量的泼尼松(龙)口服控制症状，再逐渐减少剂量，用**剂量维持治疗;②虽给予大剂量ICS维持治疗，仍有频繁间歇哮喘发作，经常需要短时间口服激素治疗;③平时需要口服维持剂量的激素，哮喘加重时需要较大剂量口服激素。常用的口服激素及推荐初始剂量：泼尼松(龙)片，每日30~40mg;甲泼尼龙片，每日24~32mg。当哮喘症状达到控制并维持一段时间后，逐渐减少口服激素剂量并定期通过哮喘控制测试(ACT)和肺功能测定等监测哮喘控制水平。对于激素依赖性哮喘患者，应确定**维持剂量，长期口服治疗。

　　6. 新的治疗药物和方法评价

　　6.1新型的ICS、ICS/LABA及ICS/LABA/LAMA复合制剂

　　(1)环索奈德(ciclesonide)：该药为前体药，吸入肺内后在酯酶的作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德，其活性是前体药的100倍。环索奈德气雾剂的颗粒小，可以到达远端细支气管，甚至肺泡，在肺内的沉降率超过50%，可以每日一次使用。该药吸入到肺部后很快被代谢清除，全身性不良反应少。2006年GINA推荐使用的环索奈德剂量低于布地奈德和丙酸氟替卡松。

　　(2)ICS/LABA复合制剂：这类复合制剂有环索奈钞福莫特罗、氟替卡松/福莫特罗、糠酸莫米松/福莫特罗和糠酸莫米松/茚达特罗等。每日一次的ICS/LABA及ICS/LABA/LAMA复合制剂也在研发过程中。

　　6.2生物制剂

　　(1)抗IL-5治疗：IL-5是促进嗜酸粒细胞增多、在肺内聚集和活化的重要细胞因子。抗IL-5单抗(menolizumab)治疗哮喘，可以减少患者体内嗜酸粒细胞浸润，减少哮喘急性加重和改善患者生命质量，对于高嗜酸粒细胞血症的哮喘息者效果好。该药目前已处于临床研究阶段。

　　(2)抗TNF-α治疗：哮喘患者体内TNF-α水平升高，TNF-α与哮喘发病机制有关，抗TNF-α治疗能特异性与TNF-α结合，从而阻断TNF-α的作用。研究结果显示，抗TNF-α治疗哮喘的疗效与风险各家报道不一，尤其是该药的不良反应较大，如严重感染和肿瘤的发生，甚至有死亡的个案报道。该药还需要扩大样本量作进一步的临床研究，以确定其疗效与安全性。

　　(3)其他生物制剂：目前有多个生物制剂处于Ⅱ期或Ⅲ期的临床研究阶段，如针对细胞因子的抗IL-4单抗、抗IL-9单抗以及炎性介质遏制剂等。

　　6.3新方法

　　平滑肌增生、肥大是哮喘气道重塑的重要组成部分之一。支气管热成形术(bronchial thermoplasty)是经支气管镜射频消融气道平滑肌治疗哮喘的技术。通过支气管热成形术可以减少哮喘患者的支气管平滑肌数量，降低支气管收缩能力和降低气道高反应性。国外报道支气管热成形术的近期疗效较好，但远期疗效还需要更大样本量的临床研究。