眼眶肿瘤的治疗讲解

　　近年来,随着各种诊断方法的不断改进及与治疗相关科技的不断进步，眼眶肿瘤的治疗发展很快，逐步形成以手术、放射治疗和化学治疗等为主的综合治疗模式，治疗效果和预后也愈来愈好。

　　一、手术治疗

　　目前手术治疗仍是治疗眼眶肿瘤的主要方法。近年来由于检查手段、手术仪器和手术技巧等方面的改进,眼眶手术术式也发生变化,术野暴露较以前更好,大多可彻底切除肿瘤,并能保护视功能，减少各种手术合并症。

　　(一) 手术原则

　　1、尽量保持术野在无血或少血状态下的手术操作;

　　2、采取适当的暴露和直视下操作;

　　3、安全少损伤性的组织操作;

　　4、经非病理性组织平面进入;

　　5、 对于恶性肿瘤,术前仔细分析病情极为重要。眶内的局灶性恶性病变需要将病变边缘的正常组织和肿瘤完全切除;如果肿瘤位置较深、质地脆又无完整包膜或边界不清而难以完全切除时,术后应当辅助放疗和化疗,以预防肿瘤复发;

　　6、适当的术后引流。

　　(二) 手术入路及其选择

　　手术进路有前路开眶术、外侧开眶术、经筛窦内侧开眶术、外侧结合内侧开眶术以及经颅开眶术等。手术的进路主要是根据肿瘤的位置、范围及性质确定，术前通过现代医学影像学技术:包括B型超声、彩色多普勒、CT、MRI等，得到肿瘤的定位和定性诊断是非常重要的,这是正确选择手术进路的主要依据，而将连续的多层面二维图像结合起来,使肿瘤的大小、位置及其与周围结构的关系构成一个非常清晰的立体三维图像,才能使手术医生真正做到心中有数，选择出较好手术方案，达到治疗疾病而又保护视觉功能的目的。2004年开始，我们在临床工作中应用神经外科手术显微镜进行眼眶术中操作，提高组织的分辨率，不仅是手术时间缩短，而且组织损伤和并发症明显减少。2006年舒凯[1]等介绍三种显微神经外科手术治疗眼眶内肿瘤的方法：1、眶外侧壁入路;2、单侧额下经眶上板入路;3、眶颧入路。但由于经眶上板入路损伤较大且有一定的危险性，目前,其一些适应证已被外侧入路代替。眶外侧壁入路主要适用眶上部、眶外侧部、眶下部及眶尖外侧部肿瘤的切除,其可结合其它术式，随着手术技巧的成熟，亦可直视下手术，已成为现在较常用的开眶术式，是肌锥外方病变的较好入路。舒凯等介绍采用额颞部发际内切口，而非传统的外眦到耳廓的横切口或外侧直切口，手术瘢痕隐于发际内,易于患者接受。

　　(三) 采取恰当的措施预防各种并发症的发生

　　1.眼球运动障碍及上睑下垂: 眼外肌功能障碍多与外侧开眶影响外直肌有关，提上睑肌损伤多与眶上部手术进路有关，特别是经眉弓皮肤切口。而一些恶性肿瘤与肌肉、神经或血管分界不清，也是造成该并发症的原因之一。术中需正确辨认病变组织与正常组织的关系，在切除肿物前将肌肉缝线标志，以避免损伤肌肉。2.视力下降或丧失: 视力丧失的原因有视网膜中央动脉栓塞、视神经损伤、急性高眶压、血肿压迫视神经[2]。详尽的术前检查、正确的手术操作及术后处理、及时有效的抢救措施有助于避免视力丧失的发生。一眶多瘤、眶尖部肿瘤、与视神经粘连肿瘤等是发生视力丧失的高危因素。3.感觉障碍: 三叉神经分支损伤时可引起面部感觉障碍。轻度损伤多在3-6个月自行恢复，超过6个月未能恢复者为长期性损害。4. 瞳孔散大: 瞳孔形状改变可表现为一致性扩大或象限性扩大，前者可能损伤了睫状神经节或其主干，后者多为损伤了区域性睫状短神经所致。肌肉圆锥内的手术操作较易发生此类并发症。5. 出血、感染、角膜上皮损伤：正确的操作和处理是可以避免这些并发症的发生的。

　　二、 放射治疗

　　放射治疗是利用放射线在人体所产生的电离辐射作用而达到治疗目的。由于放射治疗相关技术的提高，大大降低了放疗并发症的发生率，同时**限度的增加肿瘤的照射剂量，提高肿瘤的**率，因此已经成为综合治疗中不可或缺的治疗手段。

　　(一) 放射治疗适用征:

　　(1) 眼眶内复杂的静脉性血管瘤; (2) 视神经鞘脑膜瘤向视神经管内蔓延, 眶内异位脑膜瘤及蝶骨嵴脑膜瘤, 手术残留或患者视功能好, 或者向颅内蔓延手术危险性大者; (3) 眶后部肿瘤, 特别是侵及眶尖者, 患者对手术有顾虑, 或术后瘤变残留者。(4) 恶性肿瘤的综合治疗。

　　(二)常见眼眶肿瘤的放射治疗：

　　1. 眼眶恶性淋巴瘤

　　原发淋巴瘤和淋巴瘤累及眼眶少见，国外文献报道约占原发性眼眶恶性肿瘤的10%。在国内更为罕见，中位发病年龄是60岁，50岁以上的病例占80%。一般认为女性多于男性。

　　尽管绝大多数眼眶恶性淋巴瘤发生在局部，但由于肿瘤的性质，手术不能完全切除，而且可能出现各种并发症，因此，手术的目的是为了获得明确的病理诊断。放射治疗是原发眼眶淋巴瘤传统的局部治疗方法。与其它部位的I期恶性淋巴瘤相似。放疗在肿瘤的局部控制和**中是非常有效的。眼眶淋巴瘤的放射治疗计划应根据查体和影像学检查所确定的病变部位和病变范围制定，具有高度个体化。放射较好剂量应确保肿瘤局部控制而其并发症控制在**水平。对放射剂量各家报道不一，Reddy[3]等报道给予肿瘤局部放射治疗剂量35～40Gy时为较好剂量;而Minehan等[4] 认为在24～35Gy为宜，低于24Gy局部复发率增加。高于35Gy则发生并发症的风险增加;Chao等[5]认为30Gy优选剂量。目前认为，对低度恶性推荐照射剂量30～35Gy，而对中、高度恶性为36～40Gy。

　　淋巴瘤放射治疗的并发症:早期反应为结膜充血红肿,流泪或泪少,睫毛脱落;晚期反应表现为角膜溃疡,下睑内翻及眼眶轻度萎缩。放射可以诱发白内障。在眼眶淋巴瘤的放射治疗中,未应用晶体挡铅的病例中,58 %～65 %在治疗后5 年内发生放射性白内障;应用晶体挡铅技术后,白内障的发生率为≤16 %。眼睛干燥感也是常见的放射治疗后并发症,应用人工眼泪可以减轻症状,眼睛干燥的发生与放射剂量有关。在条件许可的情况下,即若病灶距泪腺有一定距离时, 在放射治疗剂量>30 Gy 后,应保护泪腺。

　　2. 横纹肌肉瘤

　　横纹肌肉瘤(rhabdomyosarcoma,RMS)为儿童期最常见的原发性眶内恶性肿瘤,18岁以下儿童眼眶肿物活检中约占4%。目前普遍认为,该肿瘤起源于中胚叶未分化的多能间充质细胞,进而分化形成不同阶段的胚胎期横纹肌细胞。本病自出生到70岁均可见到,但多发于10岁以下儿童,平均发病年龄为78岁。

　　放疗是治疗儿童横纹肌肉瘤及某些未分化软组织肉瘤的非常重要的方法，其能够进一步杀灭手术治疗不能切除的残余肿瘤细胞。国内宋国祥[6]提出，术前术后给予化疗的基础上，行放射治疗60Gy/6～8周,眶正、侧位野各半。而后每间隔10周静脉注射环磷酰胺2.5mg·kg-1·d-1共1～2年。

　　目前临床往往根据肿瘤的大小和临床分期等来决定放疗量。对于横纹肌肉瘤，**量为4000cGy。如肿瘤直径>5cm，放疗量应为5000～5500cGy。Ⅰ期(局部性病变肿瘤完全切除,区域淋巴结未侵犯)术后可不放疗;Ⅱ期(肉眼所见肿瘤完全切除,肿瘤已有局部侵润或区域淋巴结转移)术后给予4140cGy的放射剂量，行常规分割放疗照射;Ⅲ期(肿瘤未完全切除或仅活检取样,肉眼有残留肿瘤)给予5040cGy的放射剂量，行常规分割放疗照射或给予5940cGy的放射剂量高分割照射。

　　放射治疗应用于眼眶横纹肌肉瘤的治疗后提高了患者的生存率，但传统外照射引起的并发症也严重影响的患儿的生存质量。外放射的远期并发症主要有：白内障，面部变形不对称及骨发育不良，干眼，慢性角膜炎，角膜营养不良，斜视，上睑下垂，眼球内陷，视网膜病变和葡萄膜炎，泪小管狭窄，牙缺损，继发肿瘤等。Raney等[7]报道了IRS-Ⅲ的94例眼眶RMS治疗后的并发症。14%的患者为了控制肿瘤或治疗并发症而行眶内容摘出术或眼球摘除术。其他的并发症包括白内障(82%),视力下降(70%),眶骨发育不良(59%),干眼症(30%),慢性角结膜炎(27%),视网膜病变(6%)。

　　为减少放疗后并发症的发生率并提高患者放疗后的生存率，学者做了很多研究。Wolden等[8]利用调强放射疗法(intensity-modulated radiotherapy ,IMRT)治疗28例头颈部横纹肌肉瘤，由于IMRT可大大降低肿瘤外重要器官和组织的放射剂量，因此放疗后并发症发生率较传统放疗有所降低。但该疗法****定位，并且对患者体位固定的要求较高。

　　Hug等[9]利用质子放射疗法(proton radiation therapy,PRT)治疗的2例眼眶横纹肌肉瘤患者，均为活检病理证实，并给予化疗后进行放射治疗，随访3年5个月和2.5年，临床及影像学均未发现病变，视力均为20/20,晶状体和视交叉均未出现并发症，只出现轻度眼球内陷。有学者认为PRT从减少放疗并发症角度来讲优于IMRT。 Kraft认为质子放疗有下述优点：①剂量分布好;②旁散射少;③穿透性强;④局部剂量高。

　　3. 泪腺腺样囊性癌

　　泪腺腺样囊性癌(adenoid cystic carcinoma,ACC)是泪腺恶性上皮性肿瘤中最常见的、恶性度较高的肿瘤，其发病率占泪腺上皮性肿瘤的25%～30%，复发率达77.14%。近年来由于放射治疗技术的不断完善，采取手术联合放射治疗的方法，使ACC的治疗效果大大提高，明显高于单纯手术或单纯放疗。

　　唐东润[10]等对21例ACC患者手术联合放疗的疗效进行观察，10例随访3年无复发，其中6例随访5年无复发，1例10年以上无复发，平均随访3年。放疗采用60Co，直线加速器(电子、光子),r刀及后装近距离治疗+外照射，放射野为正位、侧位或斜侧位。

　　4. 眼眶脑膜瘤

　　眼眶脑膜瘤是一种良性肿瘤,约占眶内肿瘤的4%～8%，眼眶脑膜瘤虽为良性肿瘤,很少发生恶变,但肿瘤一旦发生便缓慢地进展,可侵犯眶内、眶壁和孔

　　裂,蔓延至邻近结构,如颅腔、副鼻窦和颞窝;严重者损伤视力,甚至可危及生命。由于眼眶解剖和功能的特殊性,对于眶后和眶尖部甚至蔓延至颅内的病变,手术治疗可能影响外观和视力,且术后常复发,因此需要寻找更为理想的治疗方法。

　　唐东润[11]等应用γ刀治疗34例眼眶脑膜瘤患者，γ刀放射治疗平均中心剂量32.22 Gy,等剂量曲线范围为79%～95% ,平均随访时间30个月。治疗后肿瘤缩小19例,消失2例,无变化6例,增大3例,肿瘤控制率为90.0% (27/30)。治疗后视力提高12例,减退4例,丧失3例,不变15例。除1例因脑血管疾病死亡外,无死亡病例。治疗后局部水肿的发生率为26.47% (9/34) ,一般半年后可逐渐消退。

　　γ刀治疗对眼眶脑膜瘤是一种有效的微创治疗方法,并发症少,可保留一部分视力,适用于视神经鞘脑膜瘤向视神经管内蔓延、眶内异位脑膜瘤及蝶骨嵴脑膜瘤。

　　三、 化学治疗

　　随着化学药物的相关学科的发展及给药途径的多样化，使得化学治疗眼眶肿瘤的的效果越来越好，化疗产生的并发症也有所减少。化学治疗已经成为眼眶肿瘤综合治疗中不可分割的一部分。

　　(一)缓肿瘤药物的分类

　　根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将缓肿瘤药分为两大类：

　　1.第一类为细胞周期非特异性药(CCNSA)可以杀灭增殖各期细胞，包括：

　　①烷化剂：典型药物包括氮芥类、环磷酰胺类、亚硝脲类，常用药物有环磷酰胺、卡氮芥、环已亚硝脲等。此类药物的常见不良反应为血液毒性、肝肾功能损害、消化道反应等，剂量限制性毒性多为骨髓遏制。

　　2缓癌抗生素：常用的有放线菌素、平阳霉素、丝裂霉素、阿霉素等。常见不良反应为肝肾功能损害、黏膜毒性等，平阳霉素主要表现为发热和肺纤维化。阿霉素则具心肌毒性，其改进产品表阿霉素毒性大为降低。

　　3铂类：常用药物为顺铂、卡铂。常见不良反应为肾毒性、血液毒性和消化道反应。

　　2. 第二类为细胞周期特异性药物(CCSA)仅杀灭某一期增殖细胞，包括：

　　1抗代谢类药物(叶酸抗代谢药物、嘌呤抗代谢药物和嘧啶抗代谢药物)，常用药物有：甲氨蝶呤、6-巯基嘌呤和5-氟尿嘧啶。此类药物主要作用于S期。

　　2植物类缓癌药(长春碱类、鬼臼碱类、三尖杉酯碱类、美登素、榄香烯乳等)。其中长春碱类主要作用于M中期，通过阻止聚合及诱导微管蛋白解聚使有丝分裂停止。不良反应为周围神经毒性或骨髓遏制。

　　根据其作用机制，缓肿瘤药物又可分为五类：干扰核酸合成的药物，如氟尿嘧啶;破坏DNA结构和功能的药物;嵌入DNA干扰转录RNA的药物;干扰蛋白质合成的药物;影响激素合成，遏制肿瘤的药物[12]。

　　(二)给药途径

　　1.全身化疗

　　到目前为止全身化疗仍是最主要的用药方法，可用于术前化学减容、术后巩固疗效和某些晚期肿瘤的姑息化疗。

　　1.1 眼眶淋巴瘤的化学治疗

　　眼眶淋巴瘤是眼眶淋巴组织增生病的一种，眼眶淋巴组织增生病占实体肿瘤病变的10%～15%，部分病变又是全身病的一种，目前其治疗方式多以手术、放射治疗联合全身化疗为主，尤其是证实眼眶内病变与全身病变有关的，全身化疗显得尤为重要。

　　由于眼眶淋巴组织增生病中非霍奇金淋巴瘤B细胞型较常见，现将B细胞淋巴瘤的化疗现状阐述如下：

　　按照WHO2001年分类系统，B细胞淋巴瘤主要包括以下类型：(1)惰性B细胞淋巴瘤：包括小淋巴细胞淋巴瘤或B细胞慢性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤(I、Ⅱ级)和边缘带淋巴瘤(包括MALT淋巴瘤等)。(2)侵袭性B细胞淋巴瘤：包括滤泡性淋巴瘤Ⅲ级、弥漫大B细胞淋巴瘤(包括原发纵隔大B细胞淋巴瘤和血管内大B细胞淋巴瘤)和套细胞淋巴瘤等。(3)高度侵袭性B细胞淋巴瘤：包括B细胞淋巴母细胞淋巴瘤和Burkitt氏淋巴瘤(小裂细胞性淋巴瘤)。

　　1.1.1 惰性B细胞淋巴瘤：

　　近年来，小细胞型淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤(I、Ⅱ级)的治疗进展主要有两个方面：一是单克隆抗体的应用。有研究报道，抗CD20单克隆抗体美罗华单药治疗166例复治惰性淋巴瘤患者，其有效率达48%，其中完全缓解(CR)率6%，中位缓解时间11.6个月。对初治患者，美罗华联合化疗已成为标准治疗方案，总缓解率可达97%，CR率为73% 。据2004年ASCO会议报道，采用美罗华维持治疗可以延缓患者病情的进展。近年来的研究发现，放射性同位素标记的单抗可更进一步提高疗效。据Witzig等报道， Y标记的Ibfitumomabiuxetan(商标名Zevalin)或美罗华治疗复发或耐药的惰性淋巴瘤，其有效率分别为80%和56%(P=0.002)。另一方面的进展是嘌呤类似物氟达拉滨(fludarabine)的临床应用。据统计，采用单药氟达拉滨治疗惰性淋巴瘤，其一线治疗有效率为65%～84% ，复治有效率为30%～50% ，高于传统的CVP化疗;氟达拉滨与环磷酰胺或米托蒽醌联合或与美罗华联合，有效率可达90%以上 。目前，较常用的联合化疗方案为FMD(氟达拉滨30mg/m2·d，静脉滴注，第1～3天;米托蒽醌10mg/m2，静脉滴注，第1天;地塞米松20mg/d，静脉滴注，第1～5天)加或不加美罗华。

　　1.1.2 弥漫大B细胞型淋巴瘤：

　　这是临床上最常见的淋巴瘤类型，而且具有**可能性，因此一直受到人们的关注。长期以来，CHOP联合化疗被认为是标准的化疗方案：环磷酰胺750mg/m2,静注，第1天;阿霉素50mg/m2,静注，第1天;长春新碱1.4mg/m2,静注，第1天;泼尼松100mg/m2,每日口服，第1～5天，每三周为一疗程，完全缓解后巩固2个疗程，就可结束治疗。长期维持治疗并无好处。本方案的5年无病生存率达41%～80%。2O世纪80年代后的所谓第2，3代化疗方案，包括m-BACOD、ProMACE/MOPP、ProMACE/eytaBOM 和MACOPB等，1993年Fisher等的随机对照研究证明，并不优于CHOP。

　　而对国际预后指数(IPI)高危、中高危的<60岁的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，CHOP治疗效果不佳，Milpied等[13]使用于细胞移植+超大剂量化疗作为初始治疗方法，即不待CHOP治疗失败或复发，一开始就采用超大剂量化疗。但许多学者认为，对这部分患者的治疗方法还需要进一步的对照研究才能确定其必要性[14]。现有的研究结果尚未能证实**移植+超大剂量化疗优于前述的常规治疗方法[15]。

　　值得注意的单克隆抗体的应用同样对该型淋巴瘤有效，大量研究[16-20]证实R-CHOP即美罗华联合CHOP化疗方案，提高了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，**优于单纯CHOP化疗。

　　另一方面的治疗进展是放射免疫治疗(RIT)，利用放射性同位素与特异性单抗相结合靶向治疗肿瘤。目前，经美国FDA批准用于临床治疗者主要有Zevalin，初步报告其治疗复发的侵袭性淋巴瘤有效率为43%。

　　1.2 眼眶横纹肌肉瘤(ORMS)

　　眼眶横纹肌肉瘤的化疗包括：新辅助化疗(即术前减容)疗法和术后辅助性化疗两种。长春新碱(V)，环磷酰胺(C)，放线菌素D(A)，VP-16(E)，异环磷酰胺(I)为ORMS最常用的化疗药物。IRSG-IV推荐的化疗方案为：Ⅰ期VA×32wk(VA方案);Ⅱ期采用VA方案;Ⅲ期VAC(VA+C×52wk)、VAI(VA+I)、VIE(VI+E×52wk)其中的一种化疗方案[21]。

　　目前对ORMS的较好化疗方案仍有争议。Casonova认为Vinorelbine结合低剂量环磷酰胺较适用于复发性肉瘤。推荐剂量为：环磷酰胺[25mg/(m2·d)]和Vinorelbine(25mg/m2,第1，8，15d)。Sandler认为异环磷酰胺结合阿霉素对IV期RMS具较好的杀伤作用。Breitfeld认为IE组治疗效果优于VM组(M为苯丙氨酸氮芥)Pappo发现单独使用拓普替康治疗横纹肌肉瘤时发现，腺泡型横纹肌肉瘤对其高度敏感。

　　目前，ORMS的治疗以化疗-手术-放疗-化疗为主要治疗思路。患者的3年生存率可达93%，83%的患者保全了眼球。

　　(二)动脉灌注化疗

　　动脉灌注化疗是介入治疗的一种，利用动脉血流将缓癌药物直接输送到肿瘤部位，可以提高局部药物浓度，减轻全身不良反应，提高疗效。

　　1998年Meldrum ML等第一次报道颈动脉内化疗辅助治疗广泛侵及颅内的晚期泪腺腺样囊性癌，术前行导管经颈外动脉与眶吻合支注入顺铂，经颈内动脉到眼动脉注入同样药物，静脉注入阿霉素，1个月后影像学检查证明术前化疗肿瘤缩小，眶内容物摘除术术后标本证实肿瘤坏死，术后再辅以55～60Gy的放射治疗和静脉内顺铂和阿霉素的化学治疗。2位患者分别随访9.5年和7.5年，均无肿瘤复发[22]。Tse.DT通过对动脉内细胞减少性化疗方法(IACC)联合眶内容物摘除术、放疗与传统局部疗法的5年年龄别死亡率比较证明(前者16.7%，后者57.1%，P=0.029)IACC在改善局部疾病控制和无瘤生存率方面潜力较大[22]。

　　经颈动脉内给药化疗的方法主要优势在于：①可直接作用于肿瘤区的血管系统，取得较佳的治疗效果;根据不同靶器官肿瘤细胞清除率的不同，经动脉给药的次数可多于经典的经静脉给药次数，同时该系统的毒副作用不会增加;②可使肿瘤体积缩小，利于手术;③可以诱导肿瘤细胞坏死，杀灭边界外的亚临床病变，减少局部复发，降低手术造成潜在瘤细胞播散的机会，利于手术完整切除肿瘤[22、23]。

　　Tse[24]等认为动脉灌注化疗联合常规眶内容摘除术加放疗可有效治疗此类眼眶恶性肿瘤,且对晚期广泛侵及眼眶和颅内的基底细胞癌或鳞癌,当应用眶内容摘除术难于治疗时应考虑此治疗方法。

　　展望：随着新的化疗药物剂型及给药方式的不断推陈出新，化学治疗作为眼眶肿瘤综合治疗的重要组成部分，已经越来越受到大家的重视。现代化学治疗应该是以**的全身及局部的毒副反应，最准确的肿瘤部位靶点给药以及肿瘤组织内最持久的有效药物浓度维持时间为趋势，真正做到保护正常细胞的安全性的同时，尽可能彻底地杀灭肿瘤细胞。而要达到这一点仍需各学科的专家进一步共同研究探索才能完成。