自身免疫性肝病的疾病常识(二)

　　自身免疫性肝病的疾病常识(二)

　　自身免疫性肝炎综述

　　自身免疫性肝炎是一个以肝实质损伤为主要表现的自身免疫性疾病，女性多见，临床表现多样，有肝酶持续性升高、球蛋升高、多种自身抗体阳性。病理改变为以汇管区淋巴细胞性碎屑坏死为基本特点的慢性活动性肝炎。在鉴别诊断上常需结合患者的临床症状、自身抗体和肝穿病理进行综合判断。自身免疫性肝炎与原发性胆汁性肝硬化，原发性硬化性胆管炎和自身免疫性胆管炎统称为自身免疫性肝病，原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎被称为自身免疫性肝病的局外综合征。当自身免疫性肝炎和原发性胆汁性肝硬化或原发性硬化性胆管炎合并存在时，称为重叠综合征局外综合征和重叠综合征共占自身免疫性肝病的18%。自身免疫性肝炎也常伴发其他自身免疫性疾病如系统性红斑狼疮、干燥综合征、溃疡性结肠炎、甲状腺炎和硬皮病等。

自身免疫性肝病的疾病常识

　　一、临床表现

　　自身免疫性肝炎70%以上为女性。可见于各年龄段，发病高峰14一60岁，多呈慢性迁延性病程。长期疲劳是病人最多的主诉，乏力、低热、厌食、厌油腻等类似病毒性肝炎的症状较为普遍，有时伴有右上腹隐痛，不伴有皮肤搔痒，一些病例早期因仅表现有关节痛和皮疹就诊于骨科和皮肤科。 体格检查一般情况尚可，80%病例存在黄疸，肝掌、蜘蛛痣、肝脾肿大等较普遍。后期进展为肝硬化时出现巨脾、腹水、腹壁浅表静脉曲张等。

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　　二、实验室检查

　　1、肝酶检查

　　血清转氨酶ALT、AST水平明显升高，而血清γ一谷氨酸转肽酶(γ-GT)与碱性磷酸酶(AKP)正常或仅轻度升高。

　　2、免疫学检查

　　高γ一球蛋白血症几乎见于每例患者，以lgG升高最为明显，血清中多种非特异性自身抗体阳性，抗核抗体(ANA)、抗平滑肌抗体(SMA)、抗肝肾微粒体抗体(LKM—1)、抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)。肝特异性自身抗体阳性，抗可溶性肝抗原抗体(SLA)、去唾液酸糖蛋白受体抗体等。[page]

　　根据自身抗体阳性的不同，将AIH分为三型，其中最常见并伴有抗核抗体( ANA)和/或抗平滑肌抗体(SMA)阳性者为I型;血清中抗肝肾微粒体(LKM-l)抗体阳性而ANA及SMA均为阴性者为II型，此型儿童多见;血中存在可溶性肝抗原抗体(SLA)，而ANA.SMA和抗LKM—1抗体均为阴性者为III型。

　　ANA和SMA是AIH最常见的抗体，其次为抗SLA，相对于其他抗体而言对AIH更特异。HLA-B8和HLA-DR3(+)的患者更易见于低年龄组，炎性反应更重，且强地松疗效更差，肝移植机率更高。HLA-DR4(+)易见于年龄更大的女性患者[8]，伴发其他自身免疫性疾病的机率更高，强地松治疗反应较好。

　　3、病理

　　自身免疫性肝炎的基本病理改变是淋巴细胞性碎屑坏死，伴有明显的淋巴细胞浸润、除汇管区和隔旁炎性细胞浸润外，还可见肝细胞气球样变和细胞凋亡、存活的肝细胞呈花环状排列，可见胆小管增生及结缔沉着。随着损伤的进展，由汇管区周围进展至间隔分区。肝活检对诊断是必须的，汇管区炎症(碎屑坏死或界面坏死)意味着5年存活率的高低和17%的肝硬化率，桥接坏死或多小叶坏死标志着5年死亡率为45%，5年内发生肝硬化的机率为82%。 在激素和免疫抑制剂治疗后常可见碎屑坏死可逆性转为汇管性肝炎，但也可自发性出现。如果碎屑坏死发展成为桥状坏死并形成纤维隔，病变则不可逆转，肝硬化形成之后，碎屑坏死仍可持续存在形成活动性肝硬化。

自身免疫性肝病的疾病常识

　　三、诊断

　　1992年国际AIH小组会议制定的诊断标准，

　　1. 肝炎病毒感染指标阴性、无过度饮酒及肝损伤药物服用史。

　　2. ANA、SMA阳性或LKM—1抗体滴度1:80阳性。

　　3. γ一球蛋、IgG升高超过正常值1.5倍，IgG正常者可做出AIH除外的诊断。

　　4. ALT升高。

　　5. 病理可见碎屑坏死或可伴小叶性肝炎。

　　6. 无胆系病变，肉芽肿、铁铜沉积症等其它表现。

　　四、鉴别诊断

　　AIH应与其他原因引起的慢性肝病如乙型、丙型肝炎病毒和巨细胞病毒以及药物性肝炎相鉴别，需要特别注意的是具有病毒性肝炎指标的病例并不能排除AIH，因为病毒性肝炎可能是AIH的诱因，诊断时不但需结合病史，还要参考血清病原学标志物检测和免疫指标。许多系统性自身免疫性疾病如SLE、原发性SS、硬皮病等均能引起肝损害，肝脏病变可以是首发表现，肝脏的损害有时相当严重的，ANA、SMA也均可阳性，过去曾认为自身免疫性肝病可能与某种系统性自身免疫性疾病有关，如自身免疫性肝炎曾被称为“狼疮样肝炎”，认为是SLE的一个变种。但SLE常为多系统病变，同时累及皮肤、肾脏、神经系统等，肝损害常与其它系统损害平行，且与疾病活动性有关。AIH则以肝实质损害为主要表现，肝外损害相对较轻。的确，自身免疫性肝病与其他自身免疫性疾病常合并存在，如AIH与SLE、SS、UC、甲状腺炎等，但随着免疫学、生物化学的不断发展，研究表明细胞免疫是AIH发病的主要免疫机制，肝脏的T淋巴细胞浸润和碎屑样坏死为主要病理特点，这与SLE的以B淋巴细胞活跃为特点的体液免疫机制以及循环免疫复合物沉积造成的小血管炎有着本质的区别，特别是具有肝特异性的自身抗原如去唾液酸糖蛋白受体抗原决定簇的分离，对确定AIH特异性免疫学的标记起了决定性的意义。越来越多的证据表明，自身免疫性肝病是一组独立的自身免疫性疾病。对于既符合SLE诊断标准又同时具有AIH临床病理表现的病例，应该认为这两种疾病同时存在。 此外，PBC、AIC及PSC的临床表现也与AIH相似，故诊断时需予以鉴别。[page]

　　五、治疗

　　1、激素和免疫抑制剂

　　激素和免疫抑制剂是治疗AIH的首选方式，虽然目前对是否应该同时应用免疫抑制剂尚存在争议，但在激素治疗的基础上选用免疫抑制剂已观点趋同，硫唑嘌呤的肝脏毒副作用是影响疗效的重要原因，环抱素A对于AIH有一定的疗效而肝脏毒性更小，FK-506是一种从土壤真菌中提取的新的免疫抑制剂，其作用与环抱素A相似，目前仍处于研究阶段。皮质类固醇在诱导疾病的快速缓解方面明显优于免疫抑制剂，但硫唑嘌呤在稳定缓解方面则明显优于皮质类固醇，三阶段治疗方案见下所示：

　　1、诱导缓解：

　　1mg/kg强地松直至有反应，减量10mg/w、5mg/w直至15mg/d，当转氨酶达到正常值2倍以内时，若诊断明确加用硫唑嘌呤1-1.5mg/kg，诊断不明确则不加用。

　　维持治疗：强地松5-10mg/d加硫唑嘌呤50-100mg/d，一年后肝活检，若炎性反应轻微或正常，强地松减量为2.5mg/d，减量后3个月后再次肝活检，若炎性存在或反应加重则恢复原用量。

　　长期治疗：维持治疗用药剂量至少超过3年，复发是长期治疗的指征。50%以上的复发发生在停止治疗后，尤其是在停药后1年内。无论何种方法治疗AIH，早期诊断和早期治疗是提高缓解率的关键，有效的治疗自觉症状改善先于实验室指标好转，由于临床和实验室改变3-6个月，因此治疗必须再延长3-6个月，撤药前肝活检对于确立缓解的诊断是必须的。

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　　2、口服耐受疗法

　　通过口服抗原，诱导机体丧失对自身抗原的反应性，是一种全新的自身免疫疾病的治疗方法。因为口服耐受的疗效依赖于门—肝循环和肝内免疫细胞对抗原的摄取，因此AIH是实施此方法治疗的理想疾病。目前该疗法的进一步发展有待于自身抗原的确定和动物模型的建立。

　　3、肝移植

　　药物疗效不佳和已发展至肝硬化的病例宜及早进行肝移植，特别是对强地松治疗无效的失代偿期患者是唯一的治疗方法，尽管肝移植术后仍有病例复发，但并不多见，提示受体存在并能被供体肝所表达，或存在特异抗原被激活的记忆T细胞。具体免疫机制有待进一步研究。

自身免疫性肝病的疾病常识

　　七、预后

　　疾病的活动性是预后的决定性因素之一。当血清AST>正常值5—10倍以上、γ一球蛋白>正常值2倍且继续升高者、急性病程者、迅速进展为肝硬化者预后较差。

　　重叠综合征

　　自身免疫性肝病中.既符合自身免疫性肝炎诊断标准又有PBC或PSC的临床病理表现的病例，被称为重叠综合征，约占自身免疫性肝病的13%、AIH合并PBC与AIH合并PSC的发病率基本相同。

　　总之，因为重叠综合征的多发性及其存在治疗反应的差异性，需要将其从自身免疫性肝病中单独分离出来，应从发病机制、宿主易感性、临床特点出发，从而找出有效的治疗方法。