丙肝的病因病理

　　(一)发病原因

　　HCV是经血源性传播的一类肝炎病毒，1989年美国的Chiron公司应用分子克隆技术率先将(HCV) cDNA克隆成功，HCV是用分子生物学技术发现的第一个人类病毒，HCV属披膜病毒科，其生物性状，基因结构与黄病毒，瘟病毒近似，目前已确认HCV为含有脂质外壳的球形颗粒，直径30～60nm，HCV基因组是一长的正链，单股RNA，长约9.5Kb，HCV基因组有一大的编码3010或3011个氨基酸的多元蛋白的开放阅读框架(ORF)，编码的多元蛋白体与黄病毒有明显的共同结构：含结构蛋白(包括核心蛋白和包膜蛋白)和非结构蛋白(NS1-NS5)。

　　HCV是RNA病毒，较易变异，不同地区的分离株只有68.1%～91.8%的核苷酸相同，根据HCV的基因序列差异可分成不同的基因型，目前HCV基因分型尚无统一标准，统一方法，Okamoto将HCV分为Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ四个基因型，按其分型，大部分北美，欧洲HCV株属Ⅰ型，日本主要为Ⅱ型，亦有Ⅲ型及Ⅳ型，我国据王宇报道，北方城市以Ⅱ，Ⅲ型为主，南方城市则90%以上为Ⅱ型。

　　(二)发病机制

　　1.HCV感染的直接致病作用 许多研究显示HCV感染者肝组织炎症严重程度与其病毒血症有关，慢性丙型肝炎患者肝组织炎症严重程度与肝细胞内HCV RNA水平的相关性比其与血清HCV RNA水平的相关性更强，使用干扰素治疗后，随血清中HCV RNA含量的减少，其血清中ALT水平也逐渐下降，以上结果提示HCV可能存在直接致病作用，然而，免疫组化研究未能充分证明肝组织HCV抗原的表达与肝病炎症活动有关，Groff等研究发现，肝细胞HCV抗原的存在并不表示肝细胞内一定存在，HCV颗粒，肝病炎症活动不一定与肝细胞HCV抗原表达有关，而肝组织炎症与肝细胞内HCV病毒颗粒的存在相关，也说明HCV具有直接细胞致病作用，HCV的直接致病作用推测可能与HCV在肝细胞内复制，引起肝细胞结构和功能改变，或干扰肝细胞内蛋白合成造成肝细胞变性和坏死有关，HCV无症状携带状态的存在，似乎暗示HCV无直接致病作用，但最近报告绝大多数ALT持续正常的“慢性HCV携带者”肝组织存在不同程度的病变和炎症，其肝组织炎症损伤程度与HCV复制水平有关，说明无症状携带状态较少见，并进一步支持HCV具有直接致病作用。

　　2.细胞介导的免疫性损伤可能是HCV致肝脏病变的主要原因 丙型肝炎肝组织病理学的重要特征之一是汇管区淋巴细胞集聚，有时可形成淋巴滤泡，对比研究认为较乙型肝炎明显，淋巴细胞浸润无疑与免疫反应有关，一些学者证明慢性丙型肝炎中浸润的淋巴细胞主要是CD8+胞，其中许多有活动性表位(epitope)，显示为激活状态，电镜下观察到淋巴细胞与肝细胞密切接触，提示它对肝细胞的毒性损伤，Mondelli等体外试验证实慢性非甲非乙型肝炎的细胞毒性T细胞对自体肝细胞的毒性增高，在慢性丙型肝炎，细胞毒作用主要由T细胞所致，相反，在自身免疫性肝炎患者，免疫效应细胞仅限于非T淋巴细胞，慢性HBV感染中，非T和T淋巴细胞都参与肝细胞损伤作用，HCV特异抗原能激活CD8+和CD56+细胞，提示CD56+细胞在慢性丙型肝炎发病机制中也起重要作用，慢性丙型肝炎患者肝内T细胞能识别HCV的C蛋白，E1和E2/NS1蛋白的多个抗原决定簇，这种识别受HLA-I类限制，也说明Tc细胞在慢性丙型肝炎发病机制中起一定作用，另有研究表明，绝大多数慢性HCV感染者外周血和肝组织内受HLA-Ⅱ类分子限制的CD4+细胞(TH-1细胞)能攻击HCV特异的免疫抗原决定簇，CD4+细胞对HCV核心抗原的反应与肝脏炎症活动有关，TH-1细胞在慢性丙型肝炎中起关键作用，HCV特异的TH细胞表面抗原决定簇能增强Tc细胞对HCV抗原的特异反应，提示TH细胞能协助和增强Tc细胞攻击破坏HCV感染的肝细胞。

　　HCV RNA的E1，E2/NS为高变区，在体内很容易发生变异，并可导致HCV感染者肝细胞膜的靶抗原(E1，E2/NS蛋白)决定簇的改变，Tc细胞就会再次识别新出现的抗原决定簇，并攻击破坏肝细胞，这就是HCV RNA变异率越高，其肝组织炎症越严重的原因，也说明免疫介导机制在慢性HCV感染者肝细胞损伤中起重要作用。