遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因及发病机制

　　1951年，Alexander等报道首例遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病例，估计人群中发病率为1/50万，其中约18%患者家族中有近亲婚配史，因子Ⅶ缺乏是最为常见的隐性常染色体遗传性凝血因子缺乏，在人群中发生率为1/50万。本文主要阐述遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因及发病机制。

　　遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因：

　　遗传性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物减少，其凝血缺陷的病因是分子结构异常，基因突变所致。

　　遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的发病机制：

　　FⅦ是依赖维生素K的凝血因子，是外源性凝血途径的重要组成部分。编码FⅦ蛋白的基因位于13号染色体长臂(13q34)，长度为12.8kb，紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处，由9个外显子(1a、1b、2～8)和8个内含子组成。前导(prepro-leader)序列由外显子1编码，含38或60个氨基酸，这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性剪接外显子，约90%的FⅦmRNA不转录外显子1b，只转录外显子1a。外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4、5号外显子编码EGF区;6～8号外显子编码催化区。

　　正常分子结构：成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的单链糖蛋白酶原。它的信号肽和前体肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38个氨基酸残基组成。在血管受损后，组织因子(TF)暴露，FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)与TF形成复合物，在FⅩa、凝血酶等作用下，FⅦ在精氨酸152-异亮氨酸153位点裂解成丙氨酸1-精氨酸152的轻链和异亮氨酸153-脯氨酸406的重链而被活化。轻链和重链由一个硫键连接(135和262位半胱氨酸间的二硫键)。FⅦ分为4个结构区域：γ-羧基谷氨酸(Gla)区、2个表皮生长因子样区(EGF)和催化区。

　　Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成。10个Gla是FⅦ与Ca2结合和发挥功能所必需的。2个EGF区各由45个氨基酸残基组成，分别含有3个硫键。该区63位上的门冬酰胺酶要经过β羧基化变成β羧基门冬酰胺酶。这一过程是在蛋白质转译完成后进行的，其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF结合所必需，在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2高亲和力结合部位。催化区包括激活区和蛋白酶区，激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位，而蛋白酶区是识别并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化区的组氨酸-193、天门冬氨酸-242和丝氨酸-344组成丝氨酸蛋白酶所特有酶活性中心，是维持FⅦ功能和结构的重要部分。

　　FⅦ酶原经过有限蛋白水解而成为具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚，但是，很明显FⅦ在与它的辅因子TF结合后很快便被活化。TF是膜内蛋白，在与血液接触的细胞中是不表达的，但是，血管外的细胞和细胞外基质中均有表达。在炎性细胞因子作用下，可以诱导单核细胞和内皮细胞表达TF。当血液与TF接触时，如损伤或炎症部位，FⅦ便很快被激活成为FⅦa。FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程。因子Ⅶ缺乏导致外源性凝血机制启动过程的障碍。