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遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因及发病机制

遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因及发病机制

  1951年,Alexander等报道首例遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病例,估计人群中发病率为1/50万,其中约18%患者家族中有近亲婚配史,因子Ⅶ缺乏是最为常见的隐性常染色体遗传性凝血因子缺乏,在人群中发生率为1/50万。本文主要阐述遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因及发病机制。

  遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的病因:

  遗传性凝血因子Ⅶ缺乏多由凝血因子生物减少,其凝血缺陷的病因是分子结构异常,基因突变所致。

  遗传性凝血因子Ⅶ缺乏的发病机制:

  FⅦ是依赖维生素K的凝血因子,是外源性凝血途径的重要组成部分。编码FⅦ蛋白的基因位于13号染色体长臂(13q34),长度为12.8kb,紧靠凝血因子Ⅹ基因上游2.8kb处,由9个外显子(1a、1b、2~8)和8个内含子组成。前导(prepro-leader)序列由外显子1编码,含38或60个氨基酸,这种数量不同是由于外显子1b是一个可选择性剪接外显子,约90%的FⅦmRNA不转录外显子1b,只转录外显子1a。外显子2编码Gla区;外显子3编码一个小的疏水区;4、5号外显子编码EGF区;6~8号外显子编码催化区。

  正常分子结构:成熟的FⅦ是由406个氨基酸组成的单链糖蛋白酶原。它的信号肽和前体肽由蛋氨酸(甲硫氨酸)-38精氨酸-1共38个氨基酸残基组成。在血管受损后,组织因子(TF)暴露,FⅦ或活化FⅦ(FⅦa)与TF形成复合物,在FⅩa、凝血酶等作用下,FⅦ在精氨酸152-异亮氨酸153位点裂解成丙氨酸1-精氨酸152的轻链和异亮氨酸153-脯氨酸406的重链而被活化。轻链和重链由一个硫键连接(135和262位半胱氨酸间的二硫键)。FⅦ分为4个结构区域:γ-羧基谷氨酸(Gla)区、2个表皮生长因子样区(EGF)和催化区。

  Gla区由氨基末端约40个氨基酸组成。10个Gla是FⅦ与Ca2结合和发挥功能所必需的。2个EGF区各由45个氨基酸残基组成,分别含有3个硫键。该区63位上的门冬酰胺酶要经过β羧基化变成β羧基门冬酰胺酶。这一过程是在蛋白质转译完成后进行的,其功能尚不清楚。EGF1为FⅦ与TF结合所必需,在EGF1区还含有一个不依赖于Gla的Ca2高亲和力结合部位。催化区包括激活区和蛋白酶区,激活区是FⅦ被激活为FⅦa的部位,而蛋白酶区是识别并裂解底物(FⅨ、FⅩ、FⅦ)的部位。催化区的组氨酸-193、天门冬氨酸-242和丝氨酸-344组成丝氨酸蛋白酶所特有酶活性中心,是维持FⅦ功能和结构的重要部分。

  FⅦ酶原经过有限蛋白水解而成为具有活性的蛋白酶FⅦa。FⅦ在体内激活的具体机制目前尚不清楚,但是,很明显FⅦ在与它的辅因子TF结合后很快便被活化。TF是膜内蛋白,在与血液接触的细胞中是不表达的,但是,血管外的细胞和细胞外基质中均有表达。在炎性细胞因子作用下,可以诱导单核细胞和内皮细胞表达TF。当血液与TF接触时,如损伤或炎症部位,FⅦ便很快被激活成为FⅦa。FⅦa与TF复合物随后裂解并活化FⅩ和FⅨ启动凝血过程。因子Ⅶ缺乏导致外源性凝血机制启动过程的障碍。

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