慢性粒细胞白血病防治指南

　　简介

　　· 慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是起源于多能造血**的恶性增殖性疾病。

　　· 最常见的临床表现包括发热、乏力、盗汗、体重减轻等;但起病时约半数的患者往往没有临床表现。

　　· 最常见的体征是脾大;几乎所有的患者都有白细胞升高。

　　· t(9;22)(q34;q11)是特征性染色体改变并在分子水平上导致BCR/ABL融合基因形成。融合基因产物P210BCR/ABL具有增高的酪氨酸激酶的活性，是致病的分子基础。Ph染色体阳性是其重要的诊断指征。

　　· 靶向治疗-酪氨酸激酶遏制剂甲磺酸伊马替尼可使大部分患者获得长期的缓解而没有明显的毒副作用。

　　定义

　　慢性粒细胞白血病(chronic myelogeneous leukemia，CML)是起源于骨髓异常多能**并始终伴有Ph染色体和/或BCR/ABL融合基因的骨髓增殖性疾病。

　　流行病学

　　慢性粒细胞白血病约占成人白血病的15%～20%，全球每年发生率约在1/10万。其中约85%的患者在诊断时处于慢性期，且有40%的患者没有临床表现。男性的发病率稍高于女性，男女比例约为1.4:1。中位发病年龄50～60岁，发病率随年龄增加而相应增加。

　　病因

　　白血病的病因和发病机制非常复杂，尽管这一领域的研究已经取得了很大的进展，但白血病的病因仍未被完全了解。

　　目前普遍认为，绝大多数白血病是环境因素与细胞的遗传物质相互作用引起的[1]。

　　1.本病的发生与电离辐射有关，如各种射线，有报道1945年日本广岛和长崎两地原子弹受害幸存者中CML发病率明显高于其他人群并持续数十年的事实可以肯定辐射损伤是CML的致病原[1]。

　　2.化学物质如油漆、苯、染发剂等通过对骨髓损害，也可诱发白血病。最近北京的一份调查报告发现许多儿童白血病患者在半年来均做过室内装饰[2]。

　　3.细胞毒药物致病：急性白血病与口服氯霉素可能有关，其它尚有氨基比林、安乃近、磺胺类、保泰松等。

　　4.病毒感染：近十年来的研究提示白血病很可能是病毒引起的。病毒引起禽类、小鼠、大鼠、豚鼠、猫、狗、牛、猪、猴的白血病，此外，目前认为C类RNA肿瘤病毒与人类白血病的病因有关。

　　5.遗传因素：文献报道先天性痴呆样愚型发生白血病较正常儿童高15-20倍，有少数家族性和先天性白血病

　　病理生理

　　慢性粒细胞白血病的特异性诊断特征是Ph染色体。Ph染色体是22号染色体的长臂缺失或22号染色体的长臂与9号染色体长臂相互易位的结果，即t(9;22)(q34;q11)。1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因，1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成 BCR-ABL融合基因。位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因。尽管ABL和BCR的基因功能尚未完全明了，但大量的证据表明，BCR/ABL融合基因产物直接参与白血病的形成。

　　预防

　　根据流行病学的统计，国内白血病的自然发病率为3/10万～4/10万，并成增长趋势。国内目前有400万名白血病患者，每年新增约4万名白血病患者，其中2万多名是儿童，而且以2～9岁的儿童居多，其中城市白血病患儿比例占1/3，导致城市白血病患儿增多的罪魁祸首不排除家庭装修造成的污染。因为装修中常用的黏合剂、涂料、地板砖、夹板等材料会释放出甲醛、铅、苯等有毒物质，对人体的血液系统造成损害，抵抗力较弱的人就容易引发白血病。有关部门曾对装修的住宅进行过测定，结果污染浓度高于室外10～15倍，装修所造成的环境污染可能是导致城市白血病患儿增多的原因之一。

　　因此建议简单装修，装修住宅较好选用符合环保要求对人体无害的材料，入住前较好开窗通风一周以上，请室内环境监测部门进行监测，合格后再入住，一旦出现不明原因的出血、低烧、关节痛、头晕等症状就要到医院进行检查。

　　其次，注意饮食卫生。因为含有化肥、农药的蔬菜水果等食物，食用后经消化吸收进入血液，容易破坏骨髓的正常造血功能，从而发病。所以，蔬菜、水果食用前要清洗干净，把化肥农药的残留量降至**限度。

　　第三，不要滥用药物。使用氯霉素、细胞毒类缓癌药、免疫遏制剂等药物时要小心谨慎，**有医生指导，切勿长期使用或滥用。此外，尽量少用或不用染发剂。美国研究人员发现使用染发剂(尤其是大量使用)的女性，患白血病的危险是普通人的3.8倍。经常接触染发剂的理发师、美容师、整容师也有潜在危害。

　　第 四，避免辐射。一项**研究发现，开灯睡觉的儿童或者自然睡眠模式受人造光线干扰的人，患癌症的可能性比平常人要大。最近，研究人员在伦敦举行的儿童白血 病大会上提出，儿童白血病发病率增多与夜晚暴露在灯光下有关系。因此，一上床睡觉，人们就应该把灯关掉，直到第二天早晨醒来。还应注意远离高压线、变电站 及正在使用的微波炉等。

　　最后一条，就是多运动，中医讲“正气存内，邪不可干”，意思是说人体正气(即免疫力)充足了，病邪就不容易侵犯人体。而增强正气的最有效的方法就是多运动。

　　一级预防

　　目前没有明确的手段可预防白血病的发生。尽量避免与危险因子的接触，如吸烟，避免暴露于有害化学物质或放射性物质等可能在一定程度上减少白血病的发生。

　　筛检

　　定期进行血常规、腹部超声检查，一旦发现异常，立即完善骨穿、分子生物学、细胞遗传学等相关检查，提高慢性粒细胞白血病的检出率。

　　疾病演变

　　CML慢性期患者突然出现脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，胸骨压痛明显，贫血进行性加重，对传统药物治疗无效，外周血碱性粒细胞比例升高，原始细胞及幼稚细胞比例升高，血红蛋白下降，血小板减少等表现，均提示病情进展，进入加速或急变期。

　　在加速期，Ph染色体仍然存在，但出现了Ph染色体以外的新的染色体核型的变化。分子生物学研究发现某些抑癌基因如p53基因以更高的改变率出现于加速期或急变期，10%～15%的急变患者可检测到该异常。正常的p53蛋白具有遏制细胞增殖或转化的功能，它的突变或缺失均可导致细胞的无限增殖甚至恶性转化。在CML祖细胞中导入一个突变的p53基因可引起因子非依赖性的集落生长。加速期患者检测到p53基因突变待逆转回慢性期后转为正常，而再次进入加速期时重新出现异常，提示p53基因的改变与部分患者加速期的出现密切相关。Rb抑癌基因及ras基因在少部分急变病例中也有改变，但相对少见，不能解释整个CML群体的演变机制。最近的证据提示基因组的不稳定性及DNA修复中的自发错误可能在疾病进展中也起到一定作用。CML的演变还可能因急变类型不同而不同，急淋变患者通常伴有免疫球蛋白或T细胞受体基因的重排，40%～60%急淋变患者可检测到P16肿瘤遏制基因的同源性缺失。而在髓系急变中则无此异常。因此，目前认为尽管加速期是在慢性期基础上演变而来，但它是以不同于慢性期发病的新的机制起病，P210蛋白在维持CML急性变种并没有显著作用。

　　诊断程序

　　1.临床表现及体检：疲劳、体重减轻、贫血、盗汗、脾肿大、发热、淋巴结肿大、骨痛、胸骨压痛、皮肤结节、眼底变化等。

　　2.血细胞计数及分类。

　　3.腹部B超：有无肝脾肿大。

　　4.骨髓检查：细胞形态学，必要时行骨髓活检。

　　5.组化/免疫分型。

　　6.细胞遗传学：90%～95%CML具有典型的t(9;22)(q34;q11)异常核型，即Ph染色体。

　　7.基因诊断：可用FISH、RT-PCR或Southernblot技术证明骨髓细胞存在BCR/ABL融合基因

　　治疗目标

　　治疗CML不能满足于取得血液学的完全缓解，应取得细胞遗传学和或分子水平的缓解，即达到Ph染色体和BCR-ABL融合基因转为阴性。

　　管理与监测

　　疗效判定

　　1、 血液学缓解

　　⑴　完全血液学缓解:

　　1) 外周血细胞数完全正常，白细胞数<10×109/L

　　2) 血小板数<450×109/L

　　3) 外周血无幼稚细胞如原粒、早幼粒细胞和中幼粒细胞

　　4) 无症状及阳性体征，脾不可触及

　　⑵　部分血液学缓解：基本同于完全血液学缓解，但：

　　1) 外周血有不成熟细胞，或

　　2) 血小板数较治疗前下降50%以上，但仍持续性肿大。

　　2、 遗传学缓解(至少检测20个中期分裂相)

　　⑴　完全遗传学缓解：骨髓Ph染色体=0

　　⑵　部分遗传学缓解：Ph=1%～34%.

　　⑶　微遗传学缓解：Ph=35%～90%

　　3、 分子效应

　　⑴　“完全”—定量PCR未测出BCR-ABLmRNA。

　　⑵　主要—定量PCR≦0.10(或较治疗前下降≧3㏒)不良反应的管理

　　治疗终点

　　治疗终点为达到分子生物学完全缓解，但是仍需定期检测患者骨髓细胞学、细胞遗传学及分子生物学，以便早期发现复发。进行异基因造血**移植的患者，移植成功后可生存数年，不需维持治疗。进行格列卫治疗的患者需终生服药。

　　预后

　　慢性粒细胞白血病由于个体差异、加之治疗方法不同，使就诊后生存期长短悬殊很大，一般21～45.5个月，长期存活7～20年以上病例仅为少数。

　　伊马替尼和(或)异基因造血**移植治疗使CML患者长期生存和治疗成为可能,尽管在治疗过程中仍存在耐药和复发问题,但随着耐药和复发机制的阐明,分子检测等水平提高,更新药物不断出现,相信难治和复发性CML的治疗会取得重大突破。

　　慢性粒细胞白血病患者多因急变而病情加剧恶化，约75%～85%的慢性粒细胞白血病患者在1～5年内由稳定期转入急变期，慢粒一旦急变，预后不良，半数以上病例在3～6个月内死亡，仅极个别病例能超过1年，因此急变是慢性粒细胞白血病的终末表现