结缔组织病合并肺动脉高压的治疗

　　很多的结缔组织病如系统性硬化症、系统性红斑狼疮等均可合并肺动脉高压，其正确积极的治疗直接影响患者的预后。

　　(一)一般治疗 当前对肺动脉高压的治疗措施不够理想，有些药物价格昂贵，多数患者无法承担，故一般治疗不应忽视。肺动脉高压患者在日常生活中应尽量避免体力负荷过重、过热水温沐浴、口服避孕药、怀孕及停留于海拔800m以上的环境等。

　　1、抗凝剂：一组回顾性分析显示，长期服用抗凝剂可提高生存率。目前多数学者主张对肺动脉高压患者长期使用华法林治疗，维持INR在2～3之间。

　　2、长期氧疗：缺氧可加重肺微血管痉挛，氧疗可能对患者有益，但迄今尚无对照试验证实氧疗可提高肺动脉高压患者生存率。目前主张对严重缺氧者(PaO2<55mmHg)行持续氧疗，每日吸氧时间应>15小时。

　　3、利尿剂：对出现右心衰竭患者可使用利尿剂治疗，速尿单用或与螺内酯合用。应避免过度利尿，以免过度降低右室前负荷，导致心排量减少。

　　4、洋地黄制剂：短期静注可增加心排血量，长期使用疗效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛对出现右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血症，应警惕洋地黄中毒。

　　(二)糖皮质激素 糖皮质激素应用于狼疮合并肺动脉高压患者，可遏制肺血管炎，减轻肺血管阻力，从而降低肺动脉压，有激素冲击治疗的报道，但也有相反的报道。 (三)免疫遏制剂 免疫遏制剂治疗继发于结缔组织病的肺动脉高压的发病机制不明，有人发现在结缔组织病伴有肺动脉高压患者肺血管壁内有抗核抗体、类风湿因子、补体片段的沉积，因此提出免疫功能异常可以促进肺动脉病的进展。但目前关于免疫遏制剂治疗结缔组织病并发的肺动脉高压的文章多为个案报道，尚无推荐的治疗方案。从现有报道看，环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒性药物与皮质激素联合应用疗效较好。

　　(四)血管扩张剂 肺血管痉挛是肺动脉高压发病机制中重要的一个组成部分，扩血管治疗的目的是降低肺动脉压，增加心输出量。从理论上讲，血管扩张剂应该对肺动脉高压患者有益，事实上仅有10%～15%的肺动脉高压患者通过血管扩张剂治疗可能受益。在使用钙拮抗剂治疗肺动脉高压患者之前，须先通过右心导管进行急性血管扩张剂试验。药物试验(腺苷50-200ng/kg/min静脉点滴，依前列醇2-24ng/kg/min静脉点滴，一氧化氮10-80ppm吸入)显示肺血管阻力、肺动脉压比基础值分别降低30%和20%以上者长期服用钙拮抗剂方能有效。当前临床对肺动脉高压患者盲目使用钙拮抗剂治疗有害无益，不值得推荐。急性血管扩张剂试验目前常用的药物为吸入一氧化氮。凡吸入一氧化氮有效者长期服用钙拮抗剂也有效，反之亦然。既往有人用口服钙拮抗剂作急性血管扩张剂试验，因副作用严重，现己废弃不用。

　　1、长期口服钙拮抗剂：一氧化氮吸入有效者可长期口服钙拮抗剂(其他血管扩张剂无效)，常用的药物为硝苯地平和地尔硫卓。长期口服钙拮抗剂不仅能改善症状和血流动力学，且可能提高生存率。选用硝苯地平(心痛定)还是地尔硫卓(硫氮卓酮)，可根据患者基础心率而定，心率<80次/分可选用硝苯地平，心率>80次/分应选用地尔硫卓。对肺动脉高压钙拮抗剂的剂量远大于其他疾病，硝苯地平剂量为90～180mg/d(可用至240mg/d)，地尔硫卓的剂量为360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大剂量钙拮抗剂副作用一般不严重，常见的为低血压和水肿。

　　2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：为人工合成的前列环素(PGI2)。已有多项临床试验证实对心功能Ⅲ～IV级(NYHA)的肺动脉高压患者持续静滴依前列醇不仅能改善运动耐量和血流动力学指标，且能提高生存率。急性药物试验对本品无效者长期应用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持续静脉泵入。本品价格极为昂贵，掘估计在法国每年药费约需10万美元。

　　3、一氧化氮:具有血管舒张功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究发现，伴肺动脉高压的系统性硬化症患者呼出气一氧化氮浓度低于无肺动脉高压者，呼出气一氧化氮浓度与肺动脉压之间呈负相关关系。吸入一氧化氮气体后,系统性硬化症伴肺动脉高压患者的肺循环阻力可下降34%，肺动脉平均压下降 17%。但目前尚缺乏长期应用一氧化氮治疗结缔组织病相关肺动脉高压的研究报告。也有口服一氧化氮合成的前体药左旋精氨酸治疗肺动脉高压取得一定疗效的报道，但需要进一步验证这一治疗的安全性。

　　4、内皮素(ET)受体拮抗剂一些结缔组织病患者血清中内皮素水平升高，尤其在狼疮患者，肺动脉高压与内皮素的升高有关。内皮素1在肺动脉高压中血管收缩和血管壁重建中起重要作用。一组多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)可降低原发性及继发于结缔组织病的肺动脉高压患者的肺血管阻力和肺动脉压，明显增加活动耐力。

　　5、腺苷：对体循环、心率、心输出量无明显影响，使肺血管阻力及平均肺动脉压明显下降。药物：腺苷。作用机制：直接抗交感神经和作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞的腺苷A2受体而产生扩血管效应。

　　6、血管紧张素转化酶遏制剂(ACEI)：治疗以肺血管收缩为主要原因的肺动脉高压治疗有效。作用机制：遏制肾素一血管紧张素。醛固酮系统，降低血压，增加心输出量。遏制交感神经递质释放，减少血管紧张素II的产生。诱生前列环素与一氧化氮，产生血管保护作用并舒张血管，同时对血管内皮细胞具有保护作用。常用药物：卡托普利和依那普利等。

　　7.长效磷酸二酯酶-5遏制剂Sidenafil (辛地那非，Viagra)：通过增加环-鸟嘌呤单核苷酸而使肺血管舒张。持续性肺动脉高压应用本药与一氧化氮有协同作用，延长作用时间，不会引起肺血管收缩反弹。慢性血栓性肺动脉高压患者应用本药联合前列环素有协同作用，引起血管扩张。

　　很多的结缔组织病如系统性硬化症、系统性红斑狼疮等均可合并肺动脉高压，其正确积极的治疗直接影响患者的预后。

　　(一)一般治疗 当前对肺动脉高压的治疗措施不够理想，有些药物价格昂贵，多数患者无法承担，故一般治疗不应忽视。肺动脉高压患者在日常生活中应尽量避免体力负荷过重、过热水温沐浴、口服避孕药、怀孕及停留于海拔800m以上的环境等。

　　1、抗凝剂：一组回顾性分析显示，长期服用抗凝剂可提高生存率。目前多数学者主张对肺动脉高压患者长期使用华法林治疗，维持INR在2～3之间。

　　2、长期氧疗：缺氧可加重肺微血管痉挛，氧疗可能对患者有益，但迄今尚无对照试验证实氧疗可提高肺动脉高压患者生存率。目前主张对严重缺氧者(PaO2<55mmHg)行持续氧疗，每日吸氧时间应>15小时。

　　3、利尿剂：对出现右心衰竭患者可使用利尿剂治疗，速尿单用或与螺内酯合用。应避免过度利尿，以免过度降低右室前负荷，导致心排量减少。

　　4、洋地黄制剂：短期静注可增加心排血量，长期使用疗效尚不肯定。每日服用0.125～0.25mg地高辛对出现右心衰竭者可能有益，但因患者有低氧血症，应警惕洋地黄中毒。

　　(二)糖皮质激素 糖皮质激素应用于狼疮合并肺动脉高压患者，可遏制肺血管炎，减轻肺血管阻力，从而降低肺动脉压，有激素冲击治疗的报道，但也有相反的报道。 (三)免疫遏制剂 免疫遏制剂治疗继发于结缔组织病的肺动脉高压的发病机制不明，有人发现在结缔组织病伴有肺动脉高压患者肺血管壁内有抗核抗体、类风湿因子、补体片段的沉积，因此提出免疫功能异常可以促进肺动脉病的进展。但目前关于免疫遏制剂治疗结缔组织病并发的肺动脉高压的文章多为个案报道，尚无推荐的治疗方案。从现有报道看，环磷酰胺、甲氨蝶呤等细胞毒性药物与皮质激素联合应用疗效较好。

　　(四)血管扩张剂 肺血管痉挛是肺动脉高压发病机制中重要的一个组成部分，扩血管治疗的目的是降低肺动脉压，增加心输出量。从理论上讲，血管扩张剂应该对肺动脉高压患者有益，事实上仅有10%～15%的肺动脉高压患者通过血管扩张剂治疗可能受益。在使用钙拮抗剂治疗肺动脉高压患者之前，须先通过右心导管进行急性血管扩张剂试验。药物试验(腺苷50-200ng/kg/min静脉点滴，依前列醇2-24ng/kg/min静脉点滴，一氧化氮10-80ppm吸入)显示肺血管阻力、肺动脉压比基础值分别降低30%和20%以上者长期服用钙拮抗剂方能有效。当前临床对肺动脉高压患者盲目使用钙拮抗剂治疗有害无益，不值得推荐。急性血管扩张剂试验目前常用的药物为吸入一氧化氮。凡吸入一氧化氮有效者长期服用钙拮抗剂也有效，反之亦然。既往有人用口服钙拮抗剂作急性血管扩张剂试验，因副作用严重，现己废弃不用。

　　1、长期口服钙拮抗剂：一氧化氮吸入有效者可长期口服钙拮抗剂(其他血管扩张剂无效)，常用的药物为硝苯地平和地尔硫卓。长期口服钙拮抗剂不仅能改善症状和血流动力学，且可能提高生存率。选用硝苯地平(心痛定)还是地尔硫卓(硫氮卓酮)，可根据患者基础心率而定，心率<80次/分可选用硝苯地平，心率>80次/分应选用地尔硫卓。对肺动脉高压钙拮抗剂的剂量远大于其他疾病，硝苯地平剂量为90～180mg/d(可用至240mg/d)，地尔硫卓的剂量为360～720mg/d (可用至900 mg/d)。大剂量钙拮抗剂副作用一般不严重，常见的为低血压和水肿。

　　2、依前列醇(epoproste一氧化氮l)：为人工合成的前列环素(PGI2)。已有多项临床试验证实对心功能Ⅲ～IV级(NYHA)的肺动脉高压患者持续静滴依前列醇不仅能改善运动耐量和血流动力学指标，且能提高生存率。急性药物试验对本品无效者长期应用仍可有效，本品半衰期只有3min，故需采用持续静脉泵入。本品价格极为昂贵，掘估计在法国每年药费约需10万美元。

　　3、一氧化氮:具有血管舒张功能，Rolla和Kharito一氧化氮v研究发现，伴肺动脉高压的系统性硬化症患者呼出气一氧化氮浓度低于无肺动脉高压者，呼出气一氧化氮浓度与肺动脉压之间呈负相关关系。吸入一氧化氮气体后,系统性硬化症伴肺动脉高压患者的肺循环阻力可下降34%，肺动脉平均压下降 17%。但目前尚缺乏长期应用一氧化氮治疗结缔组织病相关肺动脉高压的研究报告。也有口服一氧化氮合成的前体药左旋精氨酸治疗肺动脉高压取得一定疗效的报道，但需要进一步验证这一治疗的安全性。

　　4、内皮素(ET)受体拮抗剂一些结缔组织病患者血清中内皮素水平升高，尤其在狼疮患者，肺动脉高压与内皮素的升高有关。内皮素1在肺动脉高压中血管收缩和血管壁重建中起重要作用。一组多中心随机双盲安慰剂对照试验表明，内皮素受体拮抗剂波生坦(Bosentan)可降低原发性及继发于结缔组织病的肺动脉高压患者的肺血管阻力和肺动脉压，明显增加活动耐力。

　　5、腺苷：对体循环、心率、心输出量无明显影响，使肺血管阻力及平均肺动脉压明显下降。药物：腺苷。作用机制：直接抗交感神经和作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞的腺苷A2受体而产生扩血管效应。

　　6、血管紧张素转化酶遏制剂(ACEI)：治疗以肺血管收缩为主要原因的肺动脉高压治疗有效。作用机制：遏制肾素一血管紧张素。醛固酮系统，降低血压，增加心输出量。遏制交感神经递质释放，减少血管紧张素II的产生。诱生前列环素与一氧化氮，产生血管保护作用并舒张血管，同时对血管内皮细胞具有保护作用。常用药物：卡托普利和依那普利等。

　　7.长效磷酸二酯酶-5遏制剂Sidenafil (辛地那非，Viagra)：通过增加环-鸟嘌呤单核苷酸而使肺血管舒张。持续性肺动脉高压应用本药与一氧化氮有协同作用，延长作用时间，不会引起肺血管收缩反弹。慢性血栓性肺动脉高压患者应用本药联合前列环素有协同作用，引起血管扩张。