甲状腺激素不敏感综合征

　　甲状腺激素不敏感综合征是激素不敏感综合征中相对的较为多见的一种疾病，与1967年由Refetoff 等首先报告，此后文献报告的病例逐渐增多，但有些病例不具有典型特征。

　　一、病因和发病机制

　　1.病因 本病的确切病因尚不清楚。根据对患者的家系调查，本病呈家族发病倾向，推测本病发病与遗传因素有关，其遗传方式为常染色体显性或隐性遗传。患者的甲状腺受体基因的两个等位基因有一个异常。亦有散发性病例报告。绝大多数甲状腺激素的生理作用都必须通过甲状腺激素受体，因此甲状腺激素能否发挥正常的生理作用，关键在于甲状腺受体是否正常，而该受体受甲状腺激素受体基因的调控。因此本病的病因大多数是由于甲状腺激素受体基因发生突变。散发性病例的病因肯还有其他因素。潍坊市人民医院内分泌科柳林

　　(1)甲状腺激素受体基因突变 甲状腺激素受体功能正常有赖于结构正常。若甲状腺激素受体基因发生突变，则导致甲状腺激素受体结构和功能异常，从而引起甲状腺激素的作用障碍。研究表明，甲状腺激素受体基因突变分为:点突变和缺失。

　　(2)甲状腺激素受体数目减少或缺如。研究发现，甲状腺激素受体结合T3最大容量可减少到只有正常人的10%-65%。

　　(3)甲状腺激素受体后缺陷。有报告称，胱氨酸沉积症可引起甲状腺激素不敏感综合征的垂体型。

　　2.发病机制

　　甲状腺激素受体的激素结合区分为两个配基结合亚区：转录灭活亚区和二聚体化区。文献报告，甲状腺激素受体突变集中于靠近羧基末端的配基结合亚区和二聚体化区，故突变后的甲状腺激素受体基因所表达的甲状腺激素受体的功能异常，对T3的亲和力降低，不能或减少与T3的结合或者形成二聚体，因而与核染色体中的DNA结合减少。此外，突变的甲状腺激素受体还可与正常的甲状腺激素受体竞争与T3结合而遏制正常甲状腺激素受体的功能。

　　二、临床表现

　　甲状腺激素受体不敏感综合征的分类有多种。根据甲状腺激素受体缺陷的严重程度可分为完全性和部分性两种类型，多为部分性;根据有无家族发病倾向分为家族性和散发性;根据对甲状腺激素不敏感的组织分为全身型、垂体型和周围型，临床上以全身型居多，单纯周围型极为少见。本病呈家族发病倾向，发病年龄多从婴儿期开始，亦有到老年始获诊断者。男女发病率1.2：1，临床表现极不均一，从无任何症状到症状极为严重，因此常被误诊，甚至采取不适当的治疗措施。现将各型临床表现分述如下：

　　1.全身型甲状腺激素受体不敏感型

　　多数患者共同临床特点：甲状腺弥漫性肿大，聋哑，骨发育延迟和X线骨骼照片有点彩骨骺;无甲状腺机能亢进症的表现，多表现为甲减症状。部分患者出现智力低下，主要表现为发音障碍和言语困难，言词智商比工作智商低。此类患者还可有其他躯体畸形，如翼状肩、脊椎畸形、鸽胸、乌脸、舟状头、公牛眼、第4 掌骨短小、先天性鱼鳞癣、眼球震颤、痒疹等。临床表现的严重程度与甲状腺激素受体缺陷的严重程度相关，完全性受体不敏感者较严重，部分性受体不敏感者临床表现比较轻。

　　2.选择性垂体对甲状腺激素受体不敏感型

　　患者有甲亢的临床特点，表现多汗、消瘦、烦躁及神经精神症状。与垂体TSH瘤酷似，常被误诊为甲亢而采取不适当的手术治疗，又被称为非肿瘤性垂体TSH 分泌过多症。

　　3.选择性周围组织对甲状腺激素受体不敏感型

　　此型患者极为少见。多数有家族史，甲状腺肿大，表现为甲减临床特征，如易倦乏力、头发干枯和脱落、畏寒怕冷、缓脉、智力发育延迟或精神障碍。本型患者临床表现不均一，严重者表现如全身型甲状腺激素受体不敏感型一致，轻者只有甲状腺肿大而无明显的甲减症状。

　　三、实验室及其他检查

　　由于本病有不同类型和受累组织细胞对甲状腺激素不敏感性的严重程度不同，实验室检查结果不尽相同。共同的实验室检查结果是：血中甲状腺激素水平明显升高，且与临床表现不一致。

　　1.选择性垂体不敏感型：

　　血清TSH升高，部分可被T3完全遏制，部分患者不能被T3完全遏制，但可被大剂量地塞米松遏制，升高的血清甲状腺激素水平也可降至正常。TRH兴奋实验多呈正常反应。胰高血糖素实验有CAMP正常反应。血清泌乳素升高或正常，对TRH反应正常或过分反应，且T3遏制试验不能使之恢复正常。溴隐亭可使PRL基础水平和对TRH的反应恢复正常，亦可使TSH恢复正常。

　　2.选择性周围组织不敏感型：

　　血清总T3、T4和游离T3、T4升高，TSH正常，对TRH有正常反应，易可被T3遏制。

　　3全身性不敏感型

　　此型实验室检查结果不均一，取决于垂体和周围靶细胞对甲状腺激素不敏感的相对严重性和代偿程度。垂体和周围组织不敏感型中所见的异常实验室结果均可出现。

　　四、诊断

　　1.诊断标准

　　本综合征临床表现不尽相同，共同的表现有：(1)甲状腺弥漫性肿大;(2)血清甲状腺激素水平明显升高(3)临床表现与实验室结果不相符。

　　2.诊断线索：凡遇到以下情况之一时，应考虑到本病的可能。

　　(1)甲状腺肿大，临床无甲状腺功能异常表现，但血清总T3、T4和游离T3、游离T4多次明显升高;

　　(2)甲状腺肿大，临床表现为甲减，血清总T3、T4和游离T3、游离T4升高;

　　(3)甲状腺肿大，临床表现为甲亢，血清甲状腺激素水平与TSH水平两者同时升高，同时能排除垂体肿瘤者;

　　(4)甲减患者应用较大药理剂量的甲状腺激素制剂仍不见效果者;

　　(5)甲亢病人采用应用多种治疗方法而易复发，且可排除垂体TSH肿瘤者;

　　(6)家族中有本综合征患者。

　　五、鉴别诊断

　　1.垂体TSH瘤

　　本综合征垂体型与TSH瘤均有血清甲状腺激素水平与TSH水平两者同时升高。可根据TRH兴奋试验和地塞米松遏制试验鉴别，前者对TRH有过分TSH升高反应且可被地塞米松遏制。此外还可测定血清TSH的α亚单位，本症不升高，垂体TSH 瘤者则明显升高，且α亚单位/TSH>1，颅脑CT或MRI检查有助于鉴别诊断。

　　2.其他原因甲亢或甲减

　　本综合征可表现为甲亢或甲减，故需与其他原因引起(继发性)的甲亢或甲减鉴别。与甲亢鉴别根据TSH水平升高和TRH 兴奋试验有正常或过分反应，继发性甲亢则相反;与甲减鉴别根据T3，T4水平，本症明显升高，继发性甲减则明显降低。3.

　　3.高甲状腺素血症

　　全身型与周围型只有血清甲状腺激素水平升高而TSH水平正常者需与其他原因引起的高甲状腺素血症鉴别。遗传性或获得性甲状腺结合球蛋白增多症：甲状腺结合球蛋白增多可以引起T4和T3升高，但游离甲状腺素和游离T3是正常的。

　　六、治疗

　　本病为遗传性疾病，无治疗方法，应根据病人疾病的严重程度和不同类型作出治疗选择，维持终生。轻型临床上无症状者不予治疗。

　　1.甲状腺激素治疗

　　不论何种类型均可应用，根据病情及时调整剂量。全身性甲状腺激素不敏感型一般不需甲状腺素治疗，甲减型可采用T4及碘塞罗宁(T3)治疗，尤其是对婴幼儿及青少年发病者有益 可促进生长发育，缩小甲状腺肿及减少TSH分泌，一般采用左甲状腺素钠(L-T4)片，每日100～200µg 应用T3制剂也有疗效。对于周围性甲状腺激素不敏感型应给予较大剂量的甲状腺制剂可使病情好转。选择性垂体甲状腺激素不敏感型，应用T3治疗不仅不使患者甲亢症状加重，而由于血清T3水平更高，反馈遏制垂体TSH分泌，使TSH水平逐渐降低，血清甲状腺激素水平相应降低，甲状腺缩小，甲亢症状减轻。

　　2.溴隐亭

　　多巴胺激动剂，用于治疗选择性垂体甲状腺激素不敏感型，可使TSH水平降低。剂量从小剂量开始，逐渐增加，使血清TSH 恢复正常，血清甲状腺激素水平亦可恢复正常。

　　3.其他药物

　　如地塞米松与生长抑素，均可用于选择性垂体甲状腺激素不敏感型患者，遏制TSH分泌，但由于长期应用副作用大。

　　七、注意事项

　　对所有临床表现的患者，切忌应用治疗甲亢的方法，如抗甲状腺药物、同位素碘、手术治疗。因为其不仅无效，而且对婴幼儿造成不可逆损害，且使临床症状加重。垂体不敏感型患者本来TSH分泌增多，上述治疗使清甲状腺激素水平降低，对垂体负反馈作用更为减弱，引起垂体TSH 细胞增生而有导致TSH 瘤发生的潜在危险。