放射性核素治疗甲状腺疾病

　　前 言

　　甲状腺是人体重要的内分泌器官，它具有调节人体生长，智力发育，物质代谢等极为重要的生理功能，对人体多种系统和腺体都有着重大影响。近年来，甲状腺疾病有增多的趋势。随着医学科学技术的进步，新医疗设备的应用，对甲状腺生理、病理的认识逐步提高，甲状腺疾病的诊疗技术也有较大进展。但在临床治疗中，仍然存在诸多不合理之处，尤其在合理应用放射性核素治疗甲状腺疾病方面，从核医学专业到其他学科均有许多误区尚待澄清。本专题着重介绍甲状腺疾病的放射性核素治疗和国内外的进展情况。平煤集团总医院核医学科党国际

　　131I治疗甲状腺功能亢进症

　　一、概述

　　甲状腺机能亢进症 (hyperthyroidism)简称“甲亢”，是由于甲状腺激素分泌过多造成机体的神经、循环及消化等系统兴奋性增高和代谢亢进为主要表现的临床综合症。甲状腺激素的作用虽是多方面的，但主要在于促进蛋白质的合成，促进产热作用，以及与儿茶酚胺具有相互促进作用，从而影响各种代谢和脏器的功能。如甲状腺激素增加基础代谢率，加速多种营养物质的消耗，肌肉也被消耗。甲状腺激素和儿茶酚胺的协同作用加强了后者在神经、心血管和胃肠道等脏器的兴奋和刺激。甲亢的发病率约为31/10万，占甲状腺疾病的34.7%~41.1%。多见于女性，男女之比约为1：4~6，各组年龄均可发病，但以20~40岁最多见。

　　(一)病因和发病机理

　　甲亢的病因和发病机理至今尚未完全阐明，其发病机理先后有两种学说：

　　1.垂体促甲状腺激素分泌过多学说　认为本病是垂体促甲状腺激素(TSH)分泌过多所致，但通过测定患者血液TSH结果偏低、促甲状腺激素释放兴奋试验无反应、垂体切除后仍可发生甲亢等事实否定了这一传统学说。

　　2.免疫学说 认为甲亢是一种自身免疫性疾病，近代研究证明：本病是在遗传的基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于遏制性T淋巴细胞功能缺陷所致的一种器官特异性自身免疫病，与自身免疫性甲状腺炎等同属自身免疫性甲状腺疾病。曾有204例本病患者的调查表明，60%的患者有家族素质倾向。

　　(二)临床表现

　　甲亢患者的临床表现和病情轻重有很大差异，一般起病缓慢，不易确定发病日期，精神刺激如恐惧、悲哀、盛怒等为重要的诱因。在表现典型者中，高代谢症群、甲状腺肿和眼病3方面的表现均较明显，但如病情较轻又缺乏指导性表现时则可与神经官能症相混淆。

　　常见的临床表现为倦怠、乏力、怕热、多汗、多言、易激动、性情急躁、震颤、食欲亢进，但体重明显减轻。甲状腺通常呈弥漫性肿大，眼球突出，心动过速，心悸，女性可有月经过少，男子可有阳痿。有的患者可以某种特殊症状如突眼、恶病质或肌病等为主要表现。老年和儿童患者的表现常不典型。

　　上述症状和体征在临床中的表现并非同时出现，在不同患者身上有不同表现，各种症状体征出现的频率也有较大差异。有学者对1076例甲亢病人的临床表现进行了分类统计，结果见表6-1a;另有学者对大样本量甲亢患者的临床表现，按自觉症状和临床体征进行分析统计，结果见表6-1b。

　　表6-1a 1076例甲亢病人的临床表现及出现率

　　临床表现阳性例出现率(%)临床表现阳性例出现率(%)

　　心慌、心动过速

　　消瘦、体重下降

　　情绪激动

　　手抖

　　腹泻、大便次数增加978

　　809

　　751

　　687

　　41690.9

　　75.2

　　69.8

　　63.8

　　38.7甲状腺肿大

　　怕热、多汗

　　食欲亢进

　　疲乏无力

　　月经紊乱968

　　789

　　693

　　616

　　31690.0

　　73.3

　　64.4

　　57.2

　　29.4

　　表6-1b 甲状腺机能亢进症的临床症状及体征的出现频率

　　自觉症状频率自觉症状频率临床体征频率临床体征频率

　　多汗91%眼睛不适 54%心动过速100%白斑7%

　　紧张90%下肢胀感35%甲状腺肿大97-100%荨麻疹罕见

　　怕热89%大便次数增加33%肤泽变化97%舞蹈指痉病罕见

　　心悸89%腹泻23%颤抖97%

　　疲倦88%食欲不振9%甲状腺杂音77%

　　体重减轻85%便秘4%眼症77%

　　心跳过速82%体重增加2%心房颤动10%

　　呼吸困难75%易渴1%男性女乳症10~37.5%

　　无力70%搔痒罕见脾肿大10%

　　食欲增加65%肝掌8%

　　(三)甲状腺机能亢进症的分类

　　甲亢的病因较多，按照病因不同，可分为下列类型：

　　1.甲状腺性甲亢　又可分为：毒性弥漫性甲状腺肿(Graves'病，简称GD)、多结节性甲状腺肿伴甲亢、自主高功能性甲状腺结节(Plummer’s病)、甲状腺癌(滤泡性甲状腺癌)、新生儿甲亢、碘甲亢等;

　　2.甲状腺炎性甲亢 如：亚急性甲状腺炎、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto disease, HD)、放射性甲状腺炎等;

　　3.垂体性甲亢　如：垂体瘤(TSH瘤)性甲亢、非垂体瘤性甲亢(垂体型TH抵抗症);

　　4.恶性肿瘤伴甲亢　如：绒毛膜上皮癌伴甲亢、葡萄胎伴甲亢、肺癌、消化系(胃、结肠、胰)癌等伴甲亢;

　　5.异位甲状腺肿性甲亢　如：卵巢甲状腺肿伴甲亢、胸骨后甲状腺肿伴甲亢等; 　　6. 药源性甲亢 服用过量甲状腺素制剂所致甲亢。

　　在上述各种病因所致的甲亢中，以GD最为多见。也是最常用131I治疗的类型。

　　(四)甲状腺机能亢进症的治疗

　　甲状腺机能亢进症的治疗通常有三种方法：

　　1.内科抗甲状腺药物(Antithyriod drug，ATD)治疗　如：丙基硫氧嘧啶、他巴唑以及中药等阻断甲状腺激素的合成。抗甲状腺药物治疗的优点有服用比较安全、一般不会造成长期性甲减等，但治疗疗程较长(一般为1～2年)、治愈率相对较低(30%～50%)，少数病人在治疗过程中可能出现白细胞减低等。

　　2.外科手术治疗(surgical therapy)　手术切除大部分甲状腺组织，主要适用于甲亢伴甲状腺Ⅱ度肿大以上的患者。治愈率较高(70%～80%)，但有少部分患者术后可能出现长期性甲减(10～20%)和周围血管、神经损伤等术后并发症。

　　3.放射性131I治疗(131I therapy)　131I治疗甲亢是放射性核素应用于临床治疗的一种方法，治愈率高达80%～90%，甲减发生率约为10%左右。从1942年Hamilton及Lawrence等首先报道应用131I治疗甲亢以来，全世界已治疗几百万例。美国甲状腺学会(ATA)和美国临床内分泌医师协会(AACE)分别发表的甲亢和甲减治疗指南中均将131I作为治疗甲亢的优选方法。现已被欧、美及我国等公认为是安全有效，经济简便、成本低，效益高的一种有效治疗方法。

　　二、治疗原理

　　进入甲状腺的131I在衰变时可发射出一定能量(主要为0.605MeV)的β射线，其电离辐射作用可破坏部分甲状腺组织，但因其射程很短(最大2.2mm)，穿透力弱，不会损伤甲状旁腺或周围组织，因而是一种十分安全的治疗方法。

　　甲状腺具有高度选择性摄取碘的功能，甲状腺内碘的浓度是血浆碘浓度的20~40倍。现代研究发现，甲状腺的碘摄取系通过甲状腺滤泡细胞基底膜上的钠/碘同向转运体(NIS)介导完成的。甲亢时，甲状腺摄碘功能及NIS表达均增强，故摄碘的功能更强而迅速。研究表明，引入机体的131I在数小时内即可有50~80%进入甲状腺内，有的甚至高达80%以上。131I在甲亢患者的甲状腺内有足够的滞留时间，一般有效半衰期为3.5~6.0d，足以达到治疗所需的辐射剂量。增生的甲状腺组织在受到131Iβ射线的集中照射后，可因电离辐射生物效应致部分组织细胞凋亡和坏死，使增生肿大的甲状腺组织恢复正常大小，甲状腺激素生成减少，甲亢症状缓解和治愈，从而达到治疗目的。

　　动物实验研究显示，在投予大量131I后数小时，甲状腺上皮细胞即开始肿胀，并出现空泡，胞核亦有改变。几日以后，细胞死亡且呈现组织水肿、淋巴细胞及吞噬细胞浸润等炎症反应，最后破坏的甲状腺组织被结缔组织所替代。

　　三、适应证和禁忌证

　　(一)适应证

　　一般而言，131I治疗甲亢的适应证主要在下述范围：

　　1.病情中等的弥散性甲状腺中度肿大伴有功能亢进，以及GD患者。

　　2.经长期抗甲状腺药物(ATD)治疗无效、对抗甲状腺药物过敏、治疗效果不佳或不能坚持服药者。

　　3.拒绝手术治疗或有手术禁忌证、手术治疗后复发者。

　　从20世纪50年代开始，对131I治疗甲亢的适用范围有较多限制：如要求年龄﹥25岁;外周血白细胞﹥3.0×109/L等等。还认为，重度甲亢不可用131I治疗，以免131I引起的放射性甲状腺炎，使过多的T4进入血液导致甲亢症状加重，甚至引起甲状腺危象。目前，随着131I治疗甲亢的临床研究和实践的深入，适应证范围已在不断扩大。有许多学者认为年龄可适当放宽，未成年患者慎用。但有资料调查表明，131I治疗儿童和青年甲亢，没有影响生育能力，也未增加遗传损害发生率。因此，有人提出不必考虑年龄问题，无禁忌证之甲亢患者均可采用131I治疗。故至今学术界在131I治疗的年龄问题上尚无统一结论;在外周血白细胞计数以及甲状腺危象等问题上也有不同的认识。为此，在许多相关书籍中增加了131I治疗甲亢的相对适应证内容。

　　(二)相对适应证

　　1.年龄在25岁以下的青春期甲亢，可优选ATD治疗，但如果有药物过敏等不能坚持用药者也可考虑131I治疗。

　　2. 对于外周血白细胞减少、甲亢伴严重贫血、血小板减少性紫癜，手术及ATD均为禁忌者，在必要的内科对症治疗后，病情缓解的情况下可考虑131I治疗。

　　3.对甲亢症状极其严重、体质虚弱、抵抗力差者，在有其他甲状腺危象诱因存在的情况下，131I治疗可能促使危象的发生。这种可能性假说与131I的治疗机制有关：当电离辐射导致甲状腺滤泡壁坏死时，可使大量的甲状腺激素进入血液内，引起血中甲状腺激素一过性增高，故可能对此类患者存在诱发甲状腺危象的其他诱因时，起到“推波助澜”的作用。因此，对此类患者应先用ATD等方法控制其症状，在病情缓解的情况下再考虑应用131I进行治疗。

　　4.甲亢伴有活动性肺结核、肝肾功能明显损害的患者。较好在一般药物治疗后，使活动期结核及肝肾功能得到控制和缓解后再用131I治疗甲亢。

　　5.有效半衰期过短者(﹤3d)。因为有效半衰期反映甲状腺内131I的代谢速率，有效半衰期的长短对于甲状腺实际接受的辐射量有很大影响。

　　6.经ATD治疗症状已经缓解但未痊愈者，应在症状复发时，经相关检查确定病情后再服用131I治疗。

　　7.抗甲状腺药物、手术或131I治疗后复发者，可给予131I治疗或二次治疗，但治疗剂量应作适当调整。

　　8.自主性高功能甲状腺结节伴甲亢。

　　9.甲状腺极度肿大伴有明显压迫症状者。以往都是首先考虑手术治疗，近年来的经验证实，131I治疗巨大甲状腺肿并未出现甲状腺更加增大、压迫症状更加严重的情况，因而也可以作为优选治疗方法之一。

　　(三)禁忌证

　　1.妊娠期及哺乳期妇女。

　　2.甲亢伴有心肌梗死且仍在急性期者。

　　3.甲亢伴甲状腺结节，且经核素扫描证实为冷结节者宜用手术治疗。

　　4. 有严重肝、肾功能不全者。

　　四、治疗方法

　　(一)治疗前准备

　　1.停用影响甲状腺摄碘率的食物及药物　如近期应用了影响甲状腺摄碘率的食物及药物后，应停用一定时间后方可给予131I治疗，详情见表6-2。

　　表6-2 影响甲状腺摄碘率的有关食物、药物及其停用时间

　　分 类 食物及药物名称需停用的时间

　　含碘西药碘化钾、碘酊、维生素U等2~6周

　　含碘中药海藻、昆布、川贝、牡蛎等2~6周

　　含碘外用药物碘酒、含碘癣药水等如长期用，则需停1月以上

　　含碘造影剂碘油等半年以上、

　　含溴药物三溴片、水化氯醛合剂、普鲁本辛等1~2周

　　甲状腺激素T31~2周

　　T42~4周

　　抗甲状腺药物他巴唑、硫脲嘧啶类、甲亢平等1~2周

　　含碘食物海带、紫菜、淡菜、海鱼、海虾等4~6周

　　激素肾上腺皮质激素、ACTH、避孕药等4~6周

　　其他药物PSA、钴剂等2~4周

　　过氯酸盐等过氯酸盐、硝酸盐等1~2周

　　2.甲状腺摄碘率(radioactive iodine uptake,RAIU)　甲状腺摄碘率测定应连续测定3天，并计算其有效半衰期(effective half life,Teff)。

　　3.甲状腺重量计算　可有多种方法，较常用的有以下方法：

　　(1)按甲状腺肿大的程度简单估算 零度(甲状腺无明确肿大)：腺重约在30g;Ⅰ度(甲状腺轻度肿大，颈前有轻微的隆起)：腺重约30~40g;Ⅱ度(甲状腺中度肿大，颈前有明确的隆起)：腺重约40~60g;Ⅲ度(超过Ⅱ度而明显肿大)：腺重约在60g以上。

　　(2)触摸估测法　为一传统的经验型估算法。是应用最早、最广的一种方法，治疗医师用触诊法触摸患者甲状腺的长、高及厚度，从而计算出，利用下列公式计算出甲状腺的重量。此法误差也比较大，有条件的医院尽量不要采用此法。

　　甲状腺重量(g)= 长(cm)×高(cm)×厚度(cm)×常数

　　(3)超声法　是目前比较准确而简单的方法。利用超声对分别对甲状腺的冠、矢及横断面进行扫描，再根据下列公式计算出甲状腺重量。

　　甲状腺重量=π/6×长×宽×厚度

　　长为左、右叶纵断面的直径(cm);宽为横断面的直径(cm);厚为前后经(cm)。

　　(4)甲状腺平面扫描　利用131I或99mTc进行甲状腺平面扫描，然后利用下列公式计算出甲状腺的重量。

　　甲状腺重量=甲状腺左右叶平均高度(cm)×甲状腺面积(cm2)×K(常数)

　　K=0.32，由于近年来平面扫描仪渐渐别淘汰，所以此法也越来越少用。

　　(5)发射型计算机断层显像(ECT)　利用SPECT或PET对甲状腺进行断层显像，从而测定甲状腺重量，误差仅为0.4%，被公认为是目前最准确可靠的方法之一。但由于受仪器设备的限制以及检查费用比较高，故难以在所有医院实施。

　　4.常规检查 血、尿常规，心电图及甲状腺功能、肝肾功能及心电图检查。

　　5.辅助用药 心率过快者给予如心得安等β受体阻抑剂(如合并哮喘、心衰等患者禁用)。

　　6.知情同意书 详细向患者及其家属说明131I治疗甲亢的疗效、服药后可能发生的近期和远期并发症、服药后的注意事项及复查时间等，并请患者(不会写字者应请其家属代签)在知情同意书上签名。

　　(二)治疗剂量计算

　　1.剂量确定 准确掌握131I的治疗剂量是能否获得良好疗效的关键。临床上常用的计算方法有如下几种：

　　(1)根据甲状腺需受辐射剂量计算:

　　给131I量(MBq或µCi)=

　　甲状腺需受辐射剂量(Gy)×甲状腺重量(g)×131I半衰期(d)

　　----------------------------------------------------------

　　有效半衰期(d)×甲状腺最大吸131I率(%)×120

　　(2)根据甲状腺的重量、最高吸131I率、有效半衰期计算:

　　①有效半衰期为5~6天按下列公式计算：

　　给131I量(MBq或µCi)=

　　甲状腺重量(g)×每克甲状腺组织预计131I剂量(MBq或µCi)

　　---------------------------------------------------------

　　甲状腺最大吸131I率

　　②有效半衰期<5天按下列公式计算:

　　5

　　给131I量(MBq或µCi)= ①×---------------------

　　有效半衰期(d)

　　式中每克甲状腺组织预计131I剂量见表6-3。

　　表6-3 每克甲状腺组织预计131I剂量

　　甲状腺重量(g)µCi/g甲状腺组织(Bq/g甲状腺组织)

　　≤30

　　31~70

　　≥7160

　　70

　　80~120(2.22×106)

　　(2.59×106)

　　(2.96~4.44×106)

　　(3)临床上亦有用简化给药法，即按甲状腺肿大程度决定131I用量：零度：给131I量不超过222 MBq (6mCi);Ⅰ度：给131I量为222 ~259MBq(6~7mCi);Ⅱ度：给131I量259~333MBq(7~9mCi);Ⅲ度：给131I量为370~555MBq(10~15mCi)。上述各度患者的吸131I率均应在60%左右，如低于50%或超过75%者则应酌予增减。

　　虽然本方法简便易行，但由于缺少客观标准，加之个体颈部大小的差异和人为因素等的影响，其误差较大，故不宜提倡。

　　2.剂量增减 下列情况可适当对计算剂量进行增减，其增减的幅度通常为计算剂量的10%~20%左右。

　　(1)病程短、未经过任何治疗、甲状腺重量小于30g的患者应适当减少剂量。

　　(2)第一疗程治疗后，甲亢症状明显改善，但未痊愈者,应考虑患者甲状腺组织对射线的敏感性问题，在第二次治疗时应适当增加剂量。

　　(3)甲状腺部位最高摄131I率和有效半衰期的长短与有效治疗剂量关系密切，故凡甲状腺部位摄131I率低及有效半衰期短者，可增加剂量。

　　(4)不同年龄情况，应用剂量也应进行调整。有文献建议，甲状腺功能亢进症治疗的基本剂量可按每克甲状腺组织实际吸收100μCi计算。对年龄大的病人用药剂量可增加，而病人年龄较轻者用药剂量可降低至80μCi。

　　(5) 131I治疗前应用抗甲状腺药物治疗，可以减低甲状腺对射线的敏感性，对疗效有所影响。因此事先服用抗甲状腺药物的患者131I的治疗量应稍增加，以提高疗效。

　　(6)甲状腺功能亢进症手术后复发的患者，由于甲状腺重量难以估计准确建议用甲状腺显像检查法测量甲状腺重量，总剂量应稍低。

　　3.影响治疗剂量的因素 可有多种影响因素导致131I治疗剂量出现较大误差而影响疗效。因此，在131I治疗的应用过程中，应重视以下可能存在的影响因素：

　　(1)最高摄取率和有效半衰期　含碘食物及药物的影响不容忽视。甲亢病人Teff个体差异很大，其范围从1.6~7.5d不等，GD者较毒性结节性甲状腺肿者为短;服用抗甲状腺药物者由于碘转换加速而较未服用者为短。对甲状腺摄131I率高、有效半衰期长者，131I的使用量要适当减少。

　　测定有效半衰期需要很长时间,为了节省病人的治疗时间，减少病人的经济负担,可以利用服131I后2d和4d甲状腺计数比值来计算出131I在甲状腺内的Teff。见表6-4。

　　表6-4 131I在甲状腺内的Teff计算表

　　C2/C4teC2/C4teC2/C4teC2/C4te

　　4.001.01.642.81.3524.61.2426.4

　　3.531.11.612.91.3434.71.2386.5

　　3.171.21.593.01.3354.81.2346.6

　　2.901.31.5653.11.3274.91.2306.7

　　2.691.41.5443.21.3205.01.2266.8

　　2.521.51.5223.31.3135.11.2236.9

　　2.381.61.5043.41.3065.21.2197.0

　　2.261.71.4863.51.2985.31.2167.1

　　2.161.81.4703.61.2925.41.2137.2

　　2.081.91.4553.71.2875.51.2097.3

　　2.002.01.4413.81.2815.61.2067.4

　　1.932.11.4283.91.2755.71.2037.5

　　1.882.21.4044.01.2705.81.2007.6

　　1.832.31.4024.11.2655.91.1977.7

　　1.782.41.3914.21.2606.01.1957.8

　　1.742.51.3804.31.2556.11.1927.9

　　1.702.61.3704.41.2516.21.1898.0

　　1.672.71.3614.51.2466.31.1778.5

　　注：C2/C4为服131I后2d和4d甲状腺计数比值

　　(2) 131I治疗给药的方法　在总剂量相同的情况下,一次性较大剂量比多次小剂量治疗所产生的治疗效应要强得多。

　　(3)甲状腺的重量　甲状腺重量的准确计算关系到用药剂量的确定，也就关系到治疗的成败。显然，利用核素断层显像或超声探测等方法计算甲状腺重量，要比简单触摸法精确得多，对防止甲状腺重量计算失误导致的治疗失败有重要价值。

　　(4)结节性甲状腺肿伴有甲状腺功能亢进症　病灶对131I的敏感性较差，其治疗剂量要比弥散性甲状腺肿者大50%~100%。治疗时保护结节周围的正常组织很重要，可在131I治疗前3d开始连续服用三碘甲状腺原氨酸3周。这样，使用三碘甲状腺原氨酸遏制正常甲状腺组织的摄131I功能，可以得到良好的治疗效果。

　　(5)甲亢治疗史　手术后复发以及未使用过ATD的患者对131I治疗比较敏感，应适当减少131I剂量。而对131I治疗前已使用过ATD的患者，由于ATD的可以减少甲状腺腺体内蛋白结合碘，使131I转运加速、在甲状腺内的有效半衰期缩短，因而应根据使用ATD的时间长短适当增加131I的用量。

　　(6)个体对131I的敏感性　在辐射条件相同的情况下,不同种系、不同个体对辐射作用的反应强弱或速度快慢也不同。

　　(7)治疗前患者血清促甲状腺素受体抗体(TRAb)　很多学者都认为,对于TRAb阳性的患者如果使用小剂量的131I，可能会使治疗后甲减的发生率减低。

　　(8)剂量计算方式　个性化治疗方案计算131I的用量，比简化给药法治愈率要高，甲减发生率低。

　　(9)环境因素　温度、氧浓度以及机体内一些激素和化学物质等对辐射生物效应均有不同的影响。