狂犬病诊治指南

　　疾病简介：

　　狂犬病(rabies)乃狂犬病病毒所致的急性传染病，人畜共患，多见于犬、狼，猫等肉食动物，人多因病兽咬伤而感染。临床表现为特有的恐水怕风，咽肌痉挛，进行性瘫痪等，恐水症状比较突出，故本病又名恐水症(hydrophobia)。

　　狂犬病病因

　　(一)发病原因

　　狂犬病病毒(rabies virus)属于弹状病毒科(rhabdoviridae)，狂犬病毒属(lyssavirus)，病毒形态似子弹，直径75～80nm，长175～200nm，内层为核壳，含40nm核心，外层为致密的包膜，表面有许多丝状突起，突起物远端为槌状，整个病毒表面呈蜂窝状的六角形结构，病毒的基因组为负链单股RNA，分子量为4.6×106，病毒基因组长11932个核苷酸，其中约91%的核苷酸参与编码五种已知的结构蛋白，即糖蛋白(GP)，包膜基质蛋白(M2P)，壳体基质蛋白(M1P)，核蛋白(NP)和转录酶蛋白(LP)，基因组RNA与180个NP分子结合成核糖核蛋白(ribose nucleoprotein，RNP)，使RNA受到良好的保护而不被降解，同时也为基因组的复制和转录提供了一个适宜的结构基础，M2P是狂犬病毒最小的结构蛋白(分子量仅为25×103)，它可连接病毒外膜及膜上GP和核壳，GP是一种典型的跨膜糖蛋白，能与乙酰胆碱受体结合使病毒具有神经毒性，同时可诱发宿主体内产生中和抗体和刺激细胞免疫，对狂犬病病毒的攻击有保护作用，NP为狂犬病毒的群特异性抗原，可使机体产生补体结合抗体，NP诱生的抗狂犬病毒保护力是由各种细胞因子(如抗体，单核因子和淋巴细胞等)参与的相互作用产生的;还能对中和抗体有促进作用，狂犬病毒GP和NP还可能诱导机体产生干扰素。

　　用抗狂犬病毒核壳蛋白单克隆抗体可以将狂犬病毒及其相关病毒分为五个血清型：1型-典型的狂犬病攻击病毒标准株(challenge virus standard，CVS);2型-拉哥斯蝙蝠狂犬病毒(logosbat virus);3型-莫可拉原型株(Mokola virus);4型-杜文海原型株(duvenhage virus);5型-包括欧洲蝙蝠狂犬病毒：EBL1和EBL2，基因分型可分六型：即基因1，2，3，4型分别与血清1，2，3，4型相对应，基因5和6型即为血清5型的EB1和EB2，血清2，3，4，5型和基因2，3，4，5，6型又称为狂犬相关病毒，其中野外分布主要为2，3，4型。

　　病毒可接种于鸡胚，鼠脑，也可在地鼠肾细胞及二倍体细胞中培养生长，从人与动物分离的病毒是存在于自然界中的野毒株，亦是人或动物发病的病原体，称为“街病毒(street virus)”，其特点是毒力强，潜伏期长(脑内接种15～30天以上)，能在涎腺中繁殖，各种途径感染后均可使动物发病，街病毒连续在动物脑内传代(50代以上)后，毒力减低，潜伏期缩短，并固定在3～6天，对人和犬失去致病力，不侵犯唾液，不形成内基体，称为“固定病毒(fixed virus)”，固定病毒虽有减毒变异，但仍保留其主要抗原性，可用于制备狂犬病减毒活疫苗，供预防接种用。

　　狂犬病毒易被紫外线，甲醛，50%～70%乙醇，氯化汞和季胺类化合物如苯扎溴铵等灭活，其悬液经56℃ 30～60min或100℃ 2min即失去活力，但不易被苯酚和甲酚皂溶液杀灭，在冰冻干燥下可保存数年，被感染的组织可保存在50%的甘油内送检。

　　(二)发病机制

　　狂犬病病毒对神经组织有强大的亲和力，主要通过神经逆行，向心性向中枢传播，一般不入血。

　　狂犬病发病过程可分为下列3个阶段：

　　1.神经外小量繁殖期 病毒自咬伤部位皮肤或黏膜侵入后，首先在局部伤口的横纹肌细胞内小量繁殖，通过和神经肌肉接头的乙酰胆碱受体结合，侵入附近的末梢神经，从局部伤口至侵入周围神经不短于72h。

　　2.从周围神经侵入中枢神经期 病毒沿周围神经的轴索向心性扩散，其速度约5cm/d，在到达背根神经节后，开始大量繁殖，然后侵入脊髓，再波及整个中枢神经系统，主要侵犯脑干和小脑等部位的神经元，但亦可在扩散过程中终止于某部位，形成特殊的临床表现。

　　3.从中枢神经向各器官扩散期 即病毒自中枢神经系统向周围神经离心性扩散，侵入各组织与器官，尤以涎腺，舌部味蕾，嗅神经上皮等处病毒最多，由于迷走神经核，吞咽神经核及舌下神经核的受损，可发生呼吸肌和吞咽肌痉挛，临床上患者出现恐水，呼吸困难，吞咽困难等症状;交感神经受刺激，使唾液分泌和出汗增多;迷走神经节，交感神经节和心脏神经节受损，可引起患者心血管系统功能紊乱，甚至突然死亡。

　　目前认为，病毒的局部存在并非导致临床表现差异的惟一因素，体液免疫及细胞介导免疫早期有保护作用，但当病毒进入神经细胞大量增生后，则免疫介导的损害和发病也有一定关系，免疫遏制小鼠接种狂犬病毒后死亡延迟，被动输入免疫血清或免疫细胞后，则死亡加速，在人类狂犬病，其淋巴细胞对狂犬病毒细胞增生反应为阳性者多为狂躁型，死亡较快，对髓磷脂基础蛋白(MBP)有自身免疫反应者也为狂躁型，病情进展迅速，脑组织中可见由抗体，补体及细胞毒性T细胞介导的免疫性损害。

　　【临床表现】

　　潜伏期长短不一为本病的特点之一，大多数在3个月以内发病，超过半年者占4%～10%，超过1年以上者约1%，文献记载最长1例达10年，影响潜伏期长短的因素为年龄(儿童较短)，伤口部位(头，面部发病较早)，伤口深浅(深者发病早)，病毒入侵数量及毒株的毒力，受伤后是否进行了正规的扩创处理和接种狂犬病疫苗预防等，其他如外伤，受寒，过度劳累等均可能促使提前发病。

　　临床表现可分为狂躁型(脑炎型)及麻痹型(静型)两型，分为下列三期：

　　1.前驱期 两型的前驱期相似，在兴奋状态出现前大多数患者有低热，嗜睡，食欲缺乏，少数有恶心，呕吐，头痛(多在枕部)，背腰痛，周身不适等;对痛，声，光，风等刺激开始敏感，并有咽喉紧缩感，具有重大诊断意义的早期症候，是已愈合的伤口部位及神经通路上，有麻木，发痒，刺痛或虫爬，蚁走等感觉异常，约发生于80%的病例，这是由于病毒繁殖刺激神经元，特别是感觉神经元而引起，此症状可维持数小时至数天，本期持续1～2天，很少超过4天以上。

　　2.兴奋期或痉挛期 可分两型，两型的表现不同。

　　(1)躁狂型狂犬病(Manic type of rabies)：国内最多见，国外约占2/3，患者逐渐进入高度兴奋状态，其突出表现为极度恐怖，有大难临头的预兆感，并对水声，光，风等刺激非常敏感，引起发作性咽肌痉挛，呼吸困难等。

　　恐水是本病的特殊性症状，但不一定每例均有，更不一定在早期出现，典型者饮水，见水，闻流水声，或仅提及饮水时，均可引起严重咽喉肌痉挛，因此，患者渴极而不敢饮，即使饮也无法下咽，满口流涎，沾污床褥或向四周胡乱喷吐，由于声带痉挛，故吐字不清，声音嘶哑，甚至失音。

　　怕风亦是本病特有的症状，微风，吹风，穿堂风等都可导致咽肌痉挛，其他如音响，光亮，触动等，也可引起同样发作。

　　咽肌痉挛发作使患者极度痛苦，不仅无法饮水和进食，而且常伴有辅助呼吸肌痉挛，导致呼吸困难和缺氧，甚或全身进入疼痛性抽搐状态，每次发作后患者仍烦躁不安，并有大量出汗及脱水现象。

　　此外，由于自主神经功能亢进，患者出现大汗，流涎，体温升高达38℃以上，心率加快，血压升高，瞳孔扩大，患者表情痛苦，焦急，但神志大多清楚，极少有侵人行为，随着兴奋状态的增长，部分患者可出现精神失常，谵妄，幻视幻听，冲撞嚎叫等症状，病程进展很快，多在发作中死于呼吸衰竭或循环衰竭，本期持续1～3 天。

　　(2)麻痹型狂犬病(paralytic rabies)：印度及泰国较常见，约占总数1/3，国内报道不到10例，临床上无兴奋期，无恐水症状和吞咽困难，而以高热，头痛，呕吐，咬伤处疼痛开始，继则出现肢体软弱，腹胀，共济失调，部分或全部肌肉瘫痪，尿潴留或大小便失禁等，呈现横断性脊髓炎或上升性脊髓麻痹表现，早期用叩诊锤叩击胸肌，可见被叩击隆起，数秒钟后平复，早期仅在叩诊处出现肌水肿与毛发竖立，病程持续4～5天。

　　3.昏迷期或麻痹期 两型狂犬病不易区别，痉挛停止，患者暂趋安静，有时尚可勉强饮水吞食，反应减弱或消失，转为弛缓性瘫痪，其中以肢体软瘫最为多见，眼肌，颜面部及咀嚼肌瘫痪，表现为斜视，眼球运动失调，下颌下坠，口不能闭合和面部缺少表情，此外，尚有失音，感觉减退，反射消失，瞳孔散大等。

　　在本期中患者的呼吸逐渐变为微弱或不规则，并可出现潮式呼吸，脉搏细速，血压下降，心音低钝，四肢厥冷，可迅速因呼吸和循环衰竭而死亡，临终前患者多进入昏迷状态，本期持续6～18h。

　　狂犬病的整个病程，包括前驱期在内，狂躁型平均8天，麻痹型为13天。

　　狂躁型狂犬病的病变主要在脑干，颈神经或更高部位中枢神经系统，麻痹型狂犬病的病变则局限于脊髓和延髓，因而造成临床症状的差异。

　　由吸血蝙蝠啮咬而引起的狂犬病，绝大多数病例不出现兴奋期，也无咽肌痉挛和恐水现象，而以上行性瘫痪为主要临床表现。

　　【诊断】

　　已属发作阶段的病例，根据患者过去有被狂犬或可疑狂犬或猫，狼，狐等动物咬伤史，诊断即可初步成立，如能了解被咬伤情况及该动物的健康状况，则对诊断本病更有价值，如不能确定咬人的犬或猫是否患狂犬病，应将动物关在笼内饲养，如动物在7～10天内不发病，则一般可排除动物有狂犬病，患者出现典型的临床症状如兴奋，狂躁，恐水，怕风，咽喉肌痉挛，大量流涎，瘫痪等，即可作出狂犬病的临床诊断，对症状不明显者特别注意有无“三怕”(怕水声，光，风)现象，必要时用扇风，倒水和亮灯试验，狂躁症状不明显应注意咽肌水肿和毛发竖立现象，如生前免疫学抗原，抗体的检测阳性，死后脑组织动物接种及神经元胞质中发现内氏小体则可确诊。

　　【预防】

　　鉴于本病尚缺乏有效的治疗手段，故应加强预防措施以控制疾病的蔓延，预防接种对防止发病有肯定价值，严格执行犬的管理，可使发病率明显降低。

　　(一)管理传染源捕杀所有野犬，对必须饲养的猎犬，警犬及实验用犬，应进行登记，并做好预防接种，发现病犬的病猫时立即击毙，以免伤人，咬过人的家犬，家猫应设法捕获，并隔离观察10天，仍存活的动物可确定为非患狂犬病者可解除隔离，对死亡动物应取其脑组织进行检查，并将其焚毁或深埋，切不可剥皮或进食。

　　(二)伤口处理早期的伤口处理极为重要，人被咬伤后应及时以20%肥皂水充分地清洗伤口，并不断擦拭，伤口较深者尚需用导管伸入，以肥皂水作持续灌注清洗，如有免疫血清，作皮试阴性后，可注入伤口底部和四周，伤口不宜缝合或包扎。

　　(三)预防接种接种对象为：

　　①被狼，狐等野兽所咬者;

　　②被发病随后死亡(包括观察期内)或下落不明的犬，猫所咬者;

　　③为已被击毙和脑组织已腐败的动物所咬者;

　　④皮肤伤口为狂犬唾液沾污者;

　　⑤伤口在头，颈处，或伤口较大而深者，如咬人动物(指非流行区而言)5日后仍安危无恙，注射即可中止;

　　⑥医务人员的皮肤破损处为狂犬病病人沾污者等，近年来，国内已发现一些被咬伤发生狂犬病而死亡的病列，而犬却安然无恙，经证实该犬的唾液内带毒，故流行区被犬咬伤者均应接种，表1示狂犬病预防接种的适应证。

　　我国广泛使用田鼠肾细胞疫苗，1979年起，由武汉生物制品所通过鉴定，投产，轻度咬伤者于第0，7，14天各肌注2ml，重度咬伤及头，面，颈部咬伤于第0，3，7，14及30天各肌注2ml。

　　该疫苗的效果，各方报告不一致，有的认为其效果仅及人二倍体疫苗的1/6，因此，需寻找新一代疫苗。

　　免疫血清有抗狂犬病马血清与人体抗狂犬病球蛋白两种，我国目前生产的是前者，每支10ml，含1,000IU;成人剂量为20ml;儿童为40IU/kg，需皮试阴性后方可应用，以一半剂量作局部伤口处注射，另一半剂量肌注，人抗狂犬病球蛋白的一次注射量为20IU/kg，免疫血清可干扰宿主的主动免疫而影响抗体生成，因此必须在接种结束后10，20和90日再给予激发量疫苗，以触发回忆反应而产生较大量的相应抗体。

　　(四)其他按需要给予破伤风抗毒素或类毒素，以及适宜的抗菌药物，预防接种后并发神经系统反应者可给予肾上腺皮质激素，干扰素及干扰素诱导剂对动物实验感染有保护作用，用于人的预防是否有效，有待进一步临床实践。