狼疮性肾炎诊治指南

　　简介

　　狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见和最重要的内脏并发症。

　　狼疮性肾炎是我国最常见的继发性肾小球疾病之一，也是导致SLE 患者死亡的主要原因。

　　临床表现多样化，程度轻重不一，对治疗的反应和预后相差悬殊。

　　历史

　　13世纪，Rogerius Frugardi提出以“狼疮”(1upus，拉丁语为狼)这一术语来描述面部皮肤侵蚀性溃疡损害。19世纪，Biett提出了“离心性红斑(erytheine centrifuge)”的概念，1851年，Biett的学生Cazenave首次正式应用红斑狼疮(1upus ery，themateux)这一术语描述一组具有面部侵蚀性溃疡性损害的年轻女性患者。

　　1872年，Kaposi指出：本病不仅有皮肤的局限病变，更可有各种各样的全身症状，甚至危及生命，提出本病分为两种类型，即盘状(discoid)和播散型(disseminated)。随后对红斑狼疮的全身型便称为“急性播散型红斑狼疮(acute disseminatedlupus erythematosus)”。20世纪初，临床学家们相继发现了“急性播散型红斑狼疮”的血管病变、心内膜炎、脾脏洋葱皮样改变、肾脏损害、脑部、脊髓受累和精神异常等，从而使得SLE正式进入内科学这个大家庭。在SLE作为一个全身性疾病，对其认识逐步深入后，人们逐渐认识到心、肺、神经系统、肾脏、消化系统和淋巴系统等多系统和多器官均可受累。

　　治疗的进展初期是非常缓慢的。1894年Payne首先报道应用奎宁治疗红斑狼疮有效，4年后应用水杨酸盐结合奎宁治疗也认为有所裨益。直到20世纪中叶，Hench发现肾上腺皮质激素有效，才使得SLE的治疗取得突破性进展。

　　红斑狼疮在我国古代医学文献中没有确切的同义病名，但从红斑狼疮的主要临床表现来看，则可在祖国医学文献中查到类似记载。早在东汉时期，张仲景著的《金阙要论》记载了“面赤斑斑如锦纹”、“面目青”、“身痛如被杖”，描述了面部有红斑及全身疼痛等表现。《诸病源候论》记载：“温病始发，出于肌肤，斑烂隐疹，如锦纹也。”与红斑狼疮急性期高热伴有红斑皮疹相近。近代我国最早的SLE病例报告系1928年由Brown CF所报道，刊登于当年的《The China MedicalJournal)上。然而，在20世纪六、七十年代之前，我国的SLE研究报道是处于分散、无序状态。1982年3月在北京召开了中英风湿病学讨论会及中华医学会国内风湿病学学术会议，这是我国风湿病学科建设的奠基石，吹响了我国向风湿免疫病迸军的号角。

　　定义

　　狼疮性肾炎是指系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫性损害，同时伴有明显肾脏损害临床表现的一种疾病。

　　流行病学

　　系统性红斑狼疮患者25%一50%在临床早期就有肾脏功能的异常，而晚期患者可达60%。约有10%～15%的LN患者，最终发展为终末期肾衰竭(ESRD)，严重影响到患者的生存率。在一个包含1000名SLE患者的前瞻性研究中发现，研究开始时即存在肾脏受累的患者，其10年生存率明显低于其他患者。

　　儿童LN损害发生率高于成人，SLE起病早期可有60%—80%肾脏受累，2年内可有90%出现肾脏损害。

　　病因

　　发病机制

　　本病是机体对内源性(自身)抗原所发生的免疫复合物性疾病。SLE患者B细胞高度增殖活跃，产生多种自身抗体，如抗核抗体，抗单链、双链DNA抗体，抗组蛋白抗体，抗RNP抗体，抗Sm抗体等。以上均属抗细胞核物质(抗原)的抗体。其他尚有抗细胞浆抗原抗体，如抗核糖体抗体，抗血细胞表面抗原的抗体，如抗淋巴细胞毒抗体，抗红细胞抗体，抗血小板抗体等。这些抗原和抗体形成免疫复合物病，沉积在全身各个组织，引起免疫反应，损伤各个组织器官。SLE是一种异质性疾病，不同患者的免疫异常可能不尽相同。沉着于肾小球的免疫复合物，通过经典途径激活补体，本病患者血清补体Clq、C3、C4成份均明显下降，而备解索及B因子含量正常或仅稍下降。此外，浸润的白细胞、血小板及肾脏固有细胞处于炎症状态时，可以产生多种细胞因子进一步介导炎症损伤。

　　促发因素

　　①遗传及体质：本病患者近亲发病率高达5%～12%，同卵孪生发病69%，而异卵孪生发病仅3%。黑人与亚裔人群发病率明显高，均提示本病受遗传因素影响。本病的遗传易感性基因定位于第6对染色体。妇女发病率明显高，提示内分泌因素的作用。

　　②环境因素：由上可见遗传因素只是一种易感倾向，环境因素在本病的促发中起重要作用。病毒感染如慢病毒-C病毒感染;药物因素如青霉素、肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、甲基多巴、氯普吗嗪及奎尼丁等。可能与药物中肼及胺、巯基团有关。药物与细胞核组蛋白结合后，与淋巴细胞作用形成自身免疫。药物引起系统性红斑狼疮很少侵犯肾脏与中枢神经系统;日光(紫外线)照射加重本病，见于40%患者，紫外线可使DNA转化为胸腺密啶二聚体，而使抗原性增强，促发本病。

　　病理生理

　　肾小球病变：可见免疫复合物沉着，固有细胞(系膜、内皮及上皮细胞)肿胀、增生，多核及单核细胞浸润，以及节段性毛细血管拌坏死。重要的是肾小球内免疫复合物沉着是本病的基本病变，可沉积于上皮下、内皮下、基底膜内及系膜区，免疫病理IgG呈强染色，常伴IgM及IgA，补体C3、Clq及C4也多强阳性，25%以上病人呈“满堂亮”表现。其他改变如，不规则的大块内皮下沉着物可使光镜下肾小球毛细血管拌呈铁丝图样，又称“白金耳”现象。

　　1.大量蛋白尿：当肾小球滤过膜的分子屏障和电荷屏障特别是电荷屏障受损时，肾小球滤过膜对血浆蛋白(对以白蛋白为主)的通透性增加，致原尿中蛋白含量增多，当超过远曲小管回吸收量时，形成大量蛋白尿。

　　2.血尿：当免疫反应使肾小球血管内皮损伤，滤过膜破损时，血中红细胞溢出到尿中形成血尿。

　　3.水肿：高血压、尿少和低白蛋白血症是LN水肿的主要原因。

　　分类分型

　　病情严重程度分类

　　1.轻型SLE 诊断明确，只有发热、皮疹、关节炎、雷诺现象、少量浆膜腔积液，无明显系统性损害。

　　2.重型SLE 诊断明确，同时伴有1个或数个脏器受累，如LN、狼疮性脑病、急性血管炎、间质性肺炎、溶血性贫血、血小板减少性紫癜、大量浆膜腔积液。

　　3.狼疮危象 指急性危及生命的重症SLE，包括急进性LN、严重中枢神经系统损害、严重溶血性贫血、严重血小板减少性紫癜、严重粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重血管炎等。

　　病理分型

　　LN的病理分型主要根据肾小球光镜组织学、免疫荧光或电镜改变的特征，过去多沿用1982 年WHO 修订的分类法，2003 年国际肾脏病学会/ 肾脏病理学会(ISN/RPS)再次对LN 分型提出了修改。具体分型如下：

　　Ⅰ型 系膜轻微病变型狼疮性肾炎 光镜下肾小球形态正常，但免疫荧光可见系膜区免疫复合物沉积;

　　Ⅱ型 系膜增生性狼疮性肾炎 光镜下见不同程度系膜细胞增生或系膜基质增多，伴系膜区免疫复合物沉积。电镜或免疫荧光检查除系膜区沉积物外，可存在很少量、孤立的上皮侧或内皮下沉积物。

　　Ⅲ型 局灶性狼疮性肾炎 累及<50% 的肾小球(局灶)。病变可表现为活动或非活动性、节段性或球性、毛细血管内或毛细血管外增殖。通常伴有节段内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。

　　Ⅲ (A)：活动性病变——局灶增殖性狼疮性肾炎;

　　Ⅲ(A/C)：活动和慢性化病变并存——局灶增殖伴硬化性狼疮性肾炎;

　　Ⅲ(C)：慢性非活动性病变伴肾小球瘢痕形成——局灶硬化性狼疮性肾炎。

　　Ⅳ型 弥漫性狼疮性肾炎 受累肾小球≥50%。病变可表现为活动或非活动性、节段性或球性、毛细血管内或毛细血管外增殖。通常伴弥漫内皮下沉积物，伴或不伴系膜增殖性病变。肾小球的病变又分为节段性(S) ——指病变范围不超过单个肾小球的50%，或球性(G)——指病变范围超过单个肾小球的50%。当50% 以上受累的肾小球为节段性病变时，称弥漫节段狼疮性肾炎(Ⅳ-S)，当50% 以上受累肾小球表现为球性病变时，称弥漫性球性肾小球肾炎(Ⅳ-G)。此型还包括弥漫性“白金耳”但不伴明显肾小球增生性病变者。

　　Ⅳ - S(A)：活动性病变——弥漫节段增殖性狼疮性肾炎;

　　Ⅳ - G(A)：活动性病变——弥漫球性增殖性狼疮性肾炎;

　　Ⅳ - S(A/C)：活动和慢性病变并存——弥漫节段增殖伴硬化性狼疮性肾炎;

　　Ⅳ - G(A/C)：活动和慢性病变并存——弥漫球性增殖伴硬化性狼疮性肾炎;

　　Ⅳ - S(C)：慢性非活动性病变伴瘢痕形成——弥漫节段硬化性狼疮性肾炎;

　　Ⅳ - G(C)：慢性非活动性病变伴瘢痕形成——弥漫球性硬化性狼疮性肾炎。

　　Ⅴ型 膜性狼疮性肾炎 光镜、免疫荧光或电镜检查见大部分肾小球存在弥漫或节段上皮侧免疫复合物沉积，伴或不伴系膜病变。Ⅴ型狼疮性肾炎合并Ⅲ型或Ⅳ型病变，需同时诊断V+Ⅲ型或V+Ⅳ型。Ⅴ型可存在节段或球性肾小球硬化(但非肾小球毛细血管袢坏死或新月体导致的肾小球瘢痕)。

　　Ⅵ型 终末期硬化性狼疮性肾炎 Ⅵ 型指90% 以上肾小球球性硬化，无活动性病变。

　　预防

　　注意遗传倾向：系统性红斑狼疮近亲发病率高达5%～12%，同卵孪生发病率高达69%，女性多发，提示雌激素与狼疮性肾炎的发病有关。因此，对于有自身免疫病患者应当高度警惕，一旦患病就应想到是否有自身免疫病，一旦患病，则应积极治疗，防止狼疮性肾炎的发生。主要病毒感染，由于病毒感染与系统性红斑狼疮的发生有关。因此，我们应积极治疗各种病毒感染。尤其是对于上呼吸道病毒感染这样的"小病"，决不能掉以轻心。注意药物毒性，与红斑狼疮有关的药物有肼苯哒嗪、普鲁卡因酰胺、异烟肼、甲基多巴、奎尼丁等，尤以前二者为常见。因此对于有狼疮遗传学基础的红斑狼疮患者，应注意到这些药物可能诱发狼疮。避免日光曝晒，紫外线照射加重红斑狼疮性肾炎病情较为常见。因为紫外线可使DNA转化为胸腺嘧啶二聚体，而使抗原性增强，促使系统性红斑狼疮发生。因此，狼疮性肾炎患者在日常生活中应避免在强烈的日光下长时间曝晒，以减少紫外线过度照射造成的肾损害。

　　治疗目标

　　不同病理类型LN，免疫损伤性质不同，治疗方法不一，应根据肾活检病变性质选择治疗方案。一般讲，Ⅰ型及轻症Ⅱ型LN 患者无须针对LN 的特殊治疗措施，一般给与中、小剂量糖皮质激素治疗;当有严重肾外表现时，则按肾外情况给予相应治疗。对于较重的II 型和轻症III 型LN，可给予单纯的糖皮质激素治疗，如泼尼松每日0.5-1.0mg/d。待病情控制后逐渐减量并维持。如单纯激素治疗反应不佳或激素治疗禁忌时，可给予免疫遏制剂治疗。

　　重症Ⅲ型及Ⅳ、Ⅴ型(包括Ⅴ+Ⅳ、Ⅴ+Ⅲ)，治疗一般包括诱导阶段及维持阶段。诱导阶段主要是针对急性严重的活动性病变，迅速控制免疫性炎症及临床症状。免疫遏制药物作用较强，剂量较大，诱导时间一般6～9 个月;维持阶段重在稳定病情，防止复发，减轻组织损伤及随后的慢性纤维化病变。免疫遏制药物剂量小，副作用少。

　　管理与监测

　　LN 的缓解、复发

　　达到临床完全缓解可以明显改善LN 患者的远期预后。缓解者5年人、肾存活率分别为95%和94%，而未缓解者存活率仅为69% 和45%。有利于缓解的因素包括血清肌酐低、尿蛋白少、病理改变轻、病变慢性指数低等。

　　抗dsDNA 抗体滴度增高和血清补体下降，往往是病情复发的标志。相反，若抗dsDNA 抗体在维持治疗期持续阴性，可以适度减少免疫遏制剂的用量。

　　由于持续缓解病例也可能在若干年后复发，所以一般不主张完全停用免疫遏制治疗。通常可以采取小剂量激素维持。对不能遵从长期药物治疗的患者，可以考虑在持续缓解至少5年以后再停止药物治疗，但**密切观察患者尿液检查和免疫学指标变化。

　　护理与照顾

　　1.心理护理：疾病或服用激素可引起体态、容貌改变，不能生育及严重患者的部分功能丧失，使病人情绪低落，思想负担过重，对生活失去信心，拒绝治疗。家人应多给病人谈心，让病人感到社会的温暖和周围人的爱心，增加对治疗的信心，并说明药物反应是可逆的。

　　2.饮食护理：应进高热量、高维生素、低盐饮食，除肾功不全外可给高蛋白饮食，有条件可长期服用牛奶，尤其是初乳，因初乳中含大量抗体，可增加机体免疫力。

　　3.日常护理：户外活动时面部可涂氯喹冷霜，穿长袖衣裤，戴宽边帽，减少阳光照射，以免皮损加重。室内应有窗帘。做好口腔护理，可用4%苏打水漱口以预防霉菌感染，已有口腔霉菌感染可口含制霉菌素50万单位日三次，或用1～4%克霉唑溶液漱口，每日3～4次。对指、趾、鼻尖、耳垂等部位广泛小动脉炎合并雷诺现象者，应注意保暖以免肢体末梢冻伤和坏死。

　　4.用药护理：狼疮性肾炎治疗专家应指导病人正确使用糖皮质激素。病情控制后可采取每日或隔日上午7：00～8：00时服药，以减少药物对肾上腺皮质的遏制作用，且采取逐量减药的方法，以免引起“反跳”现象。

　　5.要防治感冒和感染： 一旦出现感染应及时大量应用抗生素。狼疮性肾炎患者在家护理时，要时刻防治感冒，注意御寒保暖;如果感冒后，要遵照医嘱，服用肾毒性小的感冒药，如维C银翘片、双黄连口服液、板蓝根冲剂等。

　　6.康复锻炼护理：狼疮性肾炎病人要有充足的睡眠，以减轻疲劳，同时可适当参加各种活动、家务劳动和丰富的文娱活动，农民可进行轻的体力劳动。

　　7.狼疮性肾炎患者缓解发作交替进行，若症状复发需及早就医。过劳、感染、生育常是复发的诱因，应注意避免。育龄妇女应避孕，有多脏器损伤者应终止妊娠。对脏器损害不明显，病情长期静止，家庭中有迫切生育愿望者，在医生指导下也有平安分娩、母子安全的先例，但一定要在严密的医疗监督下进行。

　　随访要点

　　由于LN的临床过程呈慢性病程，在不同的阶段均有可能活动与反复。因此，**进行连续动态观察，以便及时调整治疗方案。

　　随访观察过程中特别注意以下几个方面：肾脏相关的检查如血压、肾功能、肾脏超声、尿蛋白定量、尿沉渣、肾小管功能测定;肾外损害的相关检查如皮肤、关节、浆膜、血液系统、肺脏、神经系统、心血管系统、女性患者的月经情况等;定期进行SLE-DAI评分与估测;免疫学指标测定如血清球蛋白及免疫球蛋白分析、自身抗体ANA,抗-dsDNA抗体，抗-Sm抗体，多肽抗体谱，抗心磷脂抗体，抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA),抗血管内皮细胞抗体(AECA)、血清补体(C3、C4、CH50)、冷球蛋白、外周血CD4,CD8T淋巴细胞、CRP、ESR等。

　　患者需定期门诊随访，在最初6个月内每月复诊1次，此后根据病情每1〜3个月随访1次。

　　预后

　　影响LN 预后的因素较多，种族、经济状况、性别、大量蛋白尿、高血压、血清肌酐增高、贫血、血小板减少、低补体血症、抗dsDNA 抗体高滴度阳性，均被认为是具有预后意义的临床因素。细胞性新月体、肾小球硬化的程度、间质纤维化的比例以及肾脏血管病变，是影响预后的重要病理改变参数。肾小管间质严重损害、治疗初期大量蛋白尿和持续不缓解是影响肾存活率的独立风险因素。

“本指南由特约医生供稿,请谨慎参阅. ”