皮肌炎的确切病因尚不够清楚，可能为病毒感染，机体免疫异常对自我的异常识别以及血管病变，三者亦可能有相互联系，例如横纹肌纤维的慢病毒感染可导致肌纤维抗原性的改变，被免疫系统误认为"异已"，从而产生血管炎而发生本病。
1、病毒感染是主要的皮肌炎的病因，因在皮肌炎患者肌细胞中曾出现过CoxsakieA2病毒，也见到粘病毒、细小病毒的包涵体。但迄今尚无以病毒为感染源的流行病学根据。
2、恶性肿瘤毒素也可能是皮肌炎的病因。患皮肌炎的成年及老年患者，常并发内脏的恶性肿瘤，二者的出现先后不一，提示皮肌炎可能为恶性肿瘤毒素引起机体免疫异常。这些都是属于患有皮肌炎的原因的因素。
3、机体免疫功能紊乱同样是会导致皮肌炎的病因。皮肌炎常伴有其它结缔组织病。对皮质激素或其它免疫遏制剂治疗有效。
有人认本病与SLE和硬皮病等有许多共同的临床和免疫学异常，如部分病例可找到LE细胞、抗核抗体和类风湿因子检测阳性，用荧光抗体技术在表皮基底膜、血管壁可见免疫球蛋白沉积，且血清中发现有抗多发性肌炎抗原-1(简称抗PM-1)和抗肌凝蛋白抗体，故提出自身免疫疾病学说，又如在伴发恶性肿瘤患者，肿瘤的切除可使本病症状缓解，用患者肿瘤提出液做皮内试验呈现阳性反应，且被动转移试验亦为阳性。患者血清中发现有对肿瘤的抗体。这些恶性肿瘤作为机体自身抗原而引起抗体的产生。又肿瘤组织可与体内正常的肌纤维、腱鞘、血管、结缔组织间发生交叉抗原性，因而能与产生的抗体发生交叉的抗原抗体反应，导致这些组织的病变，从而作为心肌炎自身免疫患学说的依据。
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