两种糖尿病的发病机理探究

　　WHO1997年报告1995年全世界有糖尿病患者1.25亿，并预计2025年将达2.99亿，而新增加的患者主要集中在国内等发展国内家。糖尿病已成为世界第5位死亡主因，并且还可能引发多种并发症，因此吸引了众多的中外学者对其发病机理和治疗方法的研究。

糖尿病检查

　　糖尿病有明显的遗传倾向并存在显著遗传异质性。除少数患者是由于单基因突变所致外，大部分1型糖尿病(胰岛素依赖性糖尿病，insulin-dependent diabetes mellitus，IDDM)及2型糖尿病(非胰岛素依赖性，non-insulin-dependent diabetes mellitus，NIDDM)患者是多基因及环境因子共同参与及相互作用引起的多因子病(也称为复杂病)。

　　一、1型糖尿病其发病机制主要是由于遗传以及环境因素中病毒、化学物质所致的胰岛β细胞自身免疫性疾病(Ⅳ型超敏反应引起)，t辅助细胞(Th)分为Th1和Th2两个亚型，分别促进细胞免疫和体液免疫，细胞因子(cytokine，CK)对Th1/Th2比例的调节作用与IDDM有关。病毒、化学物质及死亡的β细胞被巨噬细胞吞噬，产生Th1刺激因子(IL-12)，使Th1占优势，继而IL-2和IFN-γ，在胰岛局部促进炎性细胞浸润并释放IL-1β、TNF-α、TNF-β、IFN-γ及自由基NO、H2O2-、O2-，杀伤少量β细胞。这些β细胞以自身抗原被提呈给Th，产生针对胰岛β细胞的抗体(ICA)、谷氨酸脱羧酶(GAD)抗体、INS自身抗体及酪氨酸磷酸酶抗体等，释放CK，募集更多的炎性细胞，放大β细胞损伤效应，使血浆中的胰岛素(insulin，INS)水平下降，最终导致IDDM。Th的激活受MHC-Ⅱ类分子(major histocompatility complex，MHC)的限制。β细胞表面已发现有HLA-Ⅱ类(Human leukocyte antigen，HLA)抗原的超表达和单核细胞的浸润，这些都是细胞免疫的表现。

　　1型糖尿病是多基因遗传病，其遗传易感基因十分复杂。HLA基因位于人类第6号染色体短臂上，其上有与免疫反应及其调节有关的基因。其中单倍体型A1、C1、B56、DR4、DQ8有非常高的一定危险性。而近50%的遗传危险性可归于HLA基因的近D区Ⅱ类基因(DR、DQ、DP)。研究发现1型糖尿病的易感基因有HLA-DQ b1链57位非天门冬氨酸(为天门冬氨酸时是保护基因)和HLA-DQ A1链52位精氨酸。

　　近年来利用PCR(聚合酶链反应)从人类基因组中筛选出一些第二代IDDM易感基因：IDDM2(11p15)，IDDM3(15q26)，IDDM4(11q13)IDDM5(6q25)，IDDM8(6q27)，IDDM7(2q31)，IDDM11(14q24.3-q31) iDDM13(2q34)，IDDM12(2q33上的CTLA4)，GCK3(葡萄糖激酶3)位于染色体7p。

　　另外，胰岛素基因转录起始部位的旁侧区一可变数量串联重复(Variable number of tandem repeats，VNTR)与IDDM易感性相关，VNTR的Ⅰ类基因含两个与糖尿病相关的等位基因，类为保护基因，Ⅱ类功能不确定。

　　糖尿病的预防与治疗糖尿病的概念糖尿病的并发症

　　对IDDM病例研究发现，其T、B淋巴细胞CD95表达减少，认为这种缺陷性表达导致针对胰岛β细胞的反应性T、B淋巴细胞凋亡受阻，而致IDDM。NO是介导胰岛β细胞凋亡的主要途径，它的损伤效应包括：合成N-亚硝酸盐和过氧化亚硝酸盐、嘌呤和嘧啶的脱氨基以及灭活DNA修复酶和复制酶。也有学者认为NO是激活了鸟苷酸环化酶，使cGMP水平升高。IL-1β和TNF-α等CK以NO途径介导β细胞凋亡， iL-1α、IL-1β和TNF-γ等则通过Fas-Fas1途径，并有协同作用;且有人认为CK对β细胞凋亡与PLA2激活有关。

　　二、2型糖尿病过去研究，主要与INS分泌缺陷、肝糖(HGO)输出增多和周围胰岛素抵抗(IR)等因素有关，现在研究发现它还与多种基因突变有关。

　　1. 胰岛β细胞的葡萄糖转运蛋白2(Glucose Transporter2，GluT2)在使细胞内外葡萄糖快速平衡中起重要作用，它保证了胰岛β细胞感受葡萄糖刺激、应答分泌INS。β细胞的葡萄糖敏感性异常与GluT2缺失程度相关联，这种缺失包括GluT2基因突变和翻译错误等。

　　2. hGO输出提高可能与以下有关：底物利用度降低，肝糖异生关键酶棗丙酮酸羧化酶活性升高(被乙酰CoA激活)，而丙酮酸脱氢酶(被乙酰CoA遏制)等活性降低、促进糖异生的激素环境改变。但与GluT2含量无关。

　　3. IR的机理十分复杂，大致分为三类：

　　⑴受体前因素：INS基因突变，合成减少或产生异常的INS;INS降解加速;存在外源性或内源性的INS抗体;胰岛素受体(INSR)抗体形成;药物INS拮抗激素过多。

　　⑵受体水平：INSR合成障碍;细胞内转位障碍，使膜受体减少;亲和力下降;酪氨酸蛋白激酶(PTK)活性降低，使β亚单位自身磷酸化障碍，而使信号传导受阻;降解加速。
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　　⑶受体后缺陷：GluT4的异常，细胞内葡萄糖磷酸化障碍;线粒体氧化磷酸化障碍或糖原合成酶的活性降低而使糖原减少;游离脂肪酸(FFA)增多，肝糖产生及输出增多;β3肾上腺素能受体(β3-AR)基因的错义突变引起内脏型肥胖，并进而惹致IR; iRS-1(胰岛素受体基质IRS)作为INS信号通路主要基质。其基因突变致下游PI-3激酶活性降低而阻断信号通路，但纯合子只发生IR，无糖尿病症状;IRS-2基因突变会使胰岛β细胞的**能力大大降低。肿瘤坏死因子(TNF-α)在伴有肥胖的NIDDM中(TNF-α及其受体显著增多)为重要因素：遏制GluT4合成;刺激IRS-1丝氨酸磷酸化、遏制其酪氨酸磷酸化而阻断信号通路;通过升高FFA和升糖激素浓度间接介导IR;还可通过阻碍细胞克隆性增殖及P130、P107基因的表达干预脂肪细胞分化过程，使pPARγ功能受阻，导致IR。转化生长因子β(TGFβ)在脂肪细胞分化过程中可使IRS-1相关PI-3激酶活性下降，诱发IR。

　　iR细胞核水平的研究显示：apoC-Ⅲ是调节血浆甘油三脂浓度的重要物质，载脂蛋白C-Ⅲ(apoC-Ⅲ)启动子变异引起单基因水平上的IR。但INS可下调apoC-Ⅲ基因转录，而起到遏制apoC-Ⅲ过度表达的作用。只有伴随INS反应序列突变才导致IR。另外，核蛋白(可能是转录因子)结合到INSR基因启动子上的缺陷，引起球形细胞对INS的抵抗。 其中，对于脂肪细胞，葡萄糖转运是GluT4于翻译前受遏制而含量降低、功能改变或转位障碍;对于肌细胞，葡萄糖摄取和代谢是限速步骤，患者骨骼肌长期暴露于高浓度葡萄糖和INS中，可使GluT4活性降低或转位功能障碍，而导致**INS刺激的葡萄糖转运能力的降低，但是GluT4及mRNA含量正常。

　　4. 糖原合成酶(GS)是糖原合成的限速酶，基因定位在19q13.3。对GS的生化和遗传学研究表明，INS对GS的活化障碍NIDDM胰岛素抵抗的主要原因;对GS基因多态性与NIDDM群体关联性研究、家系连锁分析及GS基因的分子扫查表明，GS基因与部分种族NIDDM的发病密切相关，GS基因变异提高了人群NIDDM易感性，GS基因突变可能NIDDM的病因之一。

　　5. 胰高血糖素受体(GCG-R)基因突变也是2型糖尿病原因之一。突变产物Ser40 GCG-R与胰高血糖素(GCG)亲和力较Gly40 gCG-R降低三倍，而使肝糖输出降低，并参与介导INS分泌的下调。

　　6. 磺脲受体(SUR)为单链跨膜蛋白，有13各跨膜片段，属于ABC蛋白家族。SUR内有两个核苷酸结合褶(NBF)，其中分别有ATP结合序列，称为WakerA和WakerB基序，两者对于SUR的功能非常重要。目前认为β细胞KATP至少由两个亚单位组成：①通道蛋白(主要为Kir6.2)，赋予KATP内在钾通道活性;②SUR1，调节通道蛋白活性，赋予KATP的磺脲反应性和ATP敏感性。SUR1基因多态性与2型糖尿病的遗传易感性有关。 7. 幼年发病的成年型糖尿病(MODY)作为2型糖尿病的一种，已查明有不同的单基因类型，其中包括：肝细胞核因子4-α基因(HNF4-α/MODY1)、葡萄糖激酶基因(GCK/MODY2)和肝细胞核因子1-α基因(HNF1-α/MODY3)等。

　　另外，还有mtRNA单基因突变的母系遗传伴听力丧失的糖尿病、INS基因突变、INSR基因突变所致的糖尿病等。