过敏性哮喘的致病因素

　　一、遗传性因素

　　众所周知，遗传性与过敏性哮喘发生与有密切关系，是过敏性哮喘发生的重要易感因素。据上海华山医院在1964年调查证实，50.9%过敏性哮喘患者有家族过敏疾病史，37.5%病人有家族过敏性哮喘史;国外调查表明62.6%过敏性哮喘儿童有家族过敏疾病史，31.4%患儿有家族过敏性哮喘史，提示了过敏性哮喘有着明显遗传性倾向。

　　过敏性哮喘是一种多基因常染色体显性遗传性疾病，其发病基础是特应性素质，而特应性素质遗传性又受到多种因素影响。研究发现胎儿期间在对过敏原反应中主要为Th2反应，这对避免母婴间免疫排斥有重要作用。婴儿出生后对过敏原免疫反应种类决定是否出现过敏性疾病，健康儿童对过敏原反应表现为耐受从而避免Th2反应，而过敏性哮喘患儿则可对过敏原致敏并诱导机体呈Th2反应。特应性素质具有在接触过敏原后产生高水平IgE倾向，这是过敏性哮喘最重要易感因素。通常这种特应性素质需要一段时间致敏期后才能表现出来，因此过敏性哮喘发生大多数在出生1年后才逐渐显现出来，有些甚至成年后才发病。目前对正常儿童对过敏原耐受途径及过敏性哮喘儿童耐受缺陷具体机制尚不清楚，近年研究表明儿童对过敏原免疫耐受是由分泌IL-10和TGF-β调节性T细胞所介导。

　　除高龄发病少数过敏性哮喘患者外，绝大多数过敏性哮喘患者(特别是儿童过敏性哮喘)均具有典型特应性素质，这种特应性素质导致血清总IgE水平增高和气道高反应性均与遗传性因素有关。近年研究证实在一些过敏性哮喘患儿非过敏性哮喘父母也有气道高反应性和高IgE水平存在，这是一个非常重要发现，提示了过敏性哮喘可以通过气道高反应性和高IgE水平遗传性而发病，同时也证实了气道高反应性和高IgE水平密切关系。最近发表于《自然》杂志上一项研究报告了对至少有两个兄弟姐妹被诊断患有过敏性哮喘460个高加索地区家庭进行基因组调查结果，发现这些家庭患者体内20号染色体短臂有一个区段与过敏性哮喘有着很强相关性，并锁定为ADAM33基因。有关过敏性哮喘与遗传性因素关系将在过敏性哮喘遗传性学一章中作详细介绍。

　　虽然遗传性因素使人类易罹患过敏性哮喘，但是过敏性哮喘发生还是与环境因素有重要关系，这表现人类特应性素质发生率是非常高，约占正常人群30-50%，而过敏性哮喘发病率则远远低于该水平，提示了特应性素质患者是否能发展成为过敏性哮喘与后天环境因素有着密切关系。最近一项随机调查证实在婴幼儿期(主要在1岁以内)，通过降低环境中过敏原浓度可以大大降低特应症和呼吸道症状发生率，也提示了过敏性哮喘与环境因素有着密切关系。

　　二、吸入性过敏原

　　过敏原也称致敏原、过敏原、变态反应原，是一组具有变应性抗原，是引起过敏性哮喘发病和发展重要因素。过敏原主要分吸入性过敏原和食物性过敏原，引起过敏性哮喘过敏原以吸入性过敏原为主。吸入性过敏原大多数卵助空气传播，吸入性过敏原主要来源于生活环境中抗原物质，其致敏成份主要为蛋白质和多糖。就过敏性哮喘患者来讲，过敏原侵入机体途径是非常重要，吸入通常是引起致敏和过敏性哮喘发作主要途径。过敏原吸入气道后沉积于气道粘膜上，通过局部及全身免疫反应而引起气道变应性炎症。吸入性过敏原引起气道变应性炎症分致敏和致炎两个阶段。特应性患者长期接触并吸入环境中某种过敏原时，在不知不觉之中就可以产生致敏，此时机体即可对这种过敏原呈敏感状态。致敏期长短与吸入过敏原浓度和病人特应性素质严重程度有关，当过敏原浓度较高且病人特应性素质较明显时，几个月接触足可致敏，过敏原浓度低时致敏期则可长达数年甚至数十年。例如某特应性患者从低花粉浓度地区移居到高花粉浓度地区之前对花粉并不过敏，在移居后1-2年内也没有发病，但在经过数个花粉季节致敏后，当花粉季节再次来临时就可发生过敏性哮喘等变态反应性疾病。在致敏阶段，机体主要变化是气道内产生与过敏原相应特异性IgE，该IgE与气道肥大细胞有较高亲和力，对气道内嗜酸细胞和巨噬细胞也有一定亲和力。这些特异性IgE与气道内这些细胞结合形成了气道和机体致敏状态。当相同过敏原再次吸入气道时即可导致肥大细胞等激活并释放炎性介质，引起气道变应性炎症并导致过敏性哮喘发作，这就是致炎阶段。

　　吸入性过敏原种类繁多，主要分室内过敏原和室外过敏原，室内过敏原包括室尘、室尘螨、真菌和蟑螂等，室外过敏原主要包括花粉和真菌。目前已知吸入性过敏原达三千多种，其中较为重要主要有以下几类:

　　(一)屋室尘螨(House dust mites)

　　屋室尘螨诱发过敏性哮喘是一个全球性问题，自60年代中期以来，就已通过临床观察、室尘螨浸液特异性皮试、鼻粘膜和支气管激发试验、嗜碱细胞脱颗粒试验、室尘螨特异性IgE、IgG测定和屋室尘螨特异性T淋巴细胞发现证实了室尘螨是引起世界各地过敏性哮喘等过敏性疾病主要过敏原，在4种与过敏性哮喘发病密切相关室尘螨中以屋室尘螨(dermatophagoides pteronyssinus)最为重要。屋室尘螨以人体脱落皮屑为食物，主要寄生于卧室床铺卧具、地毯或沙发上，在沿海潮湿地区室尘螨孳生具有优势，而高原和干燥地区室尘螨则较少孳生。目前已从室尘螨浸液中提纯三组纯化抗原，并制成了经WHO认可、具有国际标准高质量室尘螨过敏原浸液，采用这些室尘螨浸液对室尘螨过敏性哮喘患者进行特异性免疫治疗也取得了较好疗效，进一步证实了室尘螨是导致过敏性哮喘主要过敏原。有关室尘螨详细研究请参阅第五十九章室尘螨过敏性哮喘。

　　(二)室尘(House dust)

　　室尘是引起过敏性哮喘主要过敏原之一，其成份非常复杂，室尘中有机成份是引起变态反应主要致敏原，有机成份主要包括人类上皮脱屑、动物皮毛和脱屑、室尘螨及分泌物、花粉、棉花纤维、植物纤维、霉菌及代谢产物、食物残渣等。室尘中无机成份也可作为一种非特异性刺激物诱发气道炎症导致过敏性哮喘发作。室尘中过敏原成份比例可因取样地点、时间不同而有明显差异。由于室尘成份复杂，很难将其一一提纯，往往把其作为一种混合抗原来处理。近年发现室尘抗原性与室尘螨抗原性酷似，在70%对室尘过敏过敏性哮喘患者血清中可查到室尘螨特异性IgE，在临床工作中也常常注意到室尘皮试阳性病人往往同时对室尘螨皮试也呈阳性反应，这些研究均表明室尘与室尘螨之间有着密切关系，提示室尘螨可能是室尘主要成份之一。在对室尘皮试阳性病人中也常常对人上皮抗原皮试呈阳性反应，提示人体皮屑也是室尘中主要抗原成份。由于卧室和卧具中室尘螨和人体皮屑较多，故来自卧室和卧具尘土抗原性比客厅等处尘土抗原性更强。

　　(三)霉菌(Mold)

　　自本世纪20年代以来就已认识到包括霉菌在内多种真菌可以诱发过敏性哮喘，甚至有人认为某些过敏性哮喘患者死亡与接触真菌有关，现经支气管激发试验、特异性免疫试验检测证实在所有真菌中霉菌是引起气道变应性炎症最主要过敏原。霉菌在世界各地大气中飘散范围较花粉更为广泛，尤其是在阴暗潮湿和通风不良居室内可有较高浓度飘散。此外也可在冰箱、湿化和加热等设备中孳生。在沿海、热带、湿润多雨和海拔较低地区，由于潮湿、温暖自然条件适宜霉菌生长，尤其在夏季，其周围环境和居室中霉菌极易孳生，室内空气中霉菌含量也常常高于花粉飘散量，引起致敏和过敏性哮喘发作机会也可高于花粉。霉菌孢子及各种产物均形小质轻，易于飘散，极易吸入支气管内引起致敏和过敏性哮喘。法国健康与医学研究院(INSERM)对1100例过敏性哮喘患者进行研究发现，体积更小霉菌孢子比花粉悬浮高度更低，更容易被人吸进呼吸道。空气中花粉浓度有很强季节性且主要飘散室外大气中，而霉菌孢子则科常年飘浮在居室空气中，由于人们呆在室内时间比室外更长，所以霉菌孢子比花粉可能更易致敏和诱发过敏性哮喘。

　　随着地区不同，大气中和室内空气中霉菌生长种类也不尽相同，通常引起致敏霉菌种类可达100余种，其中主要致敏菌种包括交链孢霉属及其分支孢属、青霉、毛霉、曲霉、根霉和镰刀霉等，特别是交链孢霉及其分支孢属是大多数地区空气中传播量**、致敏性最强霉菌，其具有40余种抗原成份，至今尚未完全提纯。霉菌主要致敏成份是霉菌孢子、菌丝及代谢产物，以孢子含量**，是霉菌致敏主要成份。在温带和亚热带地区霉菌过敏在夏季较为流行，但在这些地区室内外空气中可常年飘散着霉菌及其代谢产物，因此由霉菌引起过敏性哮喘既可常年性发作，也可季节性发作或常年性发作季节性加重。有关真菌致敏详细研究请参阅真菌过敏性哮喘一章。

　　(四)花粉类(Pollens)

　　花粉是人们认识最早过敏原，能引起过敏性哮喘花粉主要是以风为传播媒介气传花粉，气传花粉在空气中飘散有地域性和季节性特点。地域性是指空气中花粉种类和含量主要取决于其周围地区植物种类和数量。虽然某些轻质花粉可以随风飘散达一千公里以上，但在植物生长附近地区空气中花粉浓度通常较高，而离植物生长地区越远，空气中花粉粒数就越少。花粉飘散地域性可以解释花粉症流行往往具有地区局限性特点。近年来随着世界各国相互贸易发展，这种花粉症地域性已变得不太明显，如可以引起呼吸道强烈过敏豚草，过去仅在北美生长，现在欧洲、非洲、南美和亚洲均有发现，我国自80年代末期以来已先后在沈阳、青岛、长江流域一带发现了豚草生长，同时经大气曝片调查证实了这些地区空气中均含有不同程度豚草花粉。花粉飘散季节性与植物固定花期有关，只有在植物花期才能造成花粉飘散，这也就形成了花粉飘散季节性。这种季节性通常在一定地域内较为固定，但同一植物也可因在不同地域受气候、地理条件影响而有不同花期，从而导致花粉飘散季节有一定时差。

　　可引起过敏性哮喘花粉目前已知达数百种，其中较为重要包括豚草、梯牧草、六月草(美国、加拿大)、百慕大草(南美)、禾本科植物(欧洲)、蒿属(国内)等，这些植物均有较为固定花期。由于我国面积广阔、跨越温带和亚热带，可引起致敏花粉种类繁多，根据地区不同其种类也有较大差异。根据这些花粉飘散季节我国通常将花粉分为三大类。

　　1.春季花粉：常见春季致敏花粉包括杨属、榆属、柳属、松属、柏科、枫杨属、构属、白桦属、槭属、榛属、银杏属、悬铃木属、胡桃属、桉属、桑属。春季花粉飘散季节，我国南方在2-5月，花粉种类以松属、柏科、桉属、枫杨属为主;我国北方在4-6月，花粉种类以杨属、榆属、松属、柳属为主。

　　2.夏季花粉：我国夏季花粉以禾本科植物花粉为主，杂草和牧草类也开始增多，主要包括玉米、高粱、小麦、律草、莎草、藜科和苋科植物等花粉。夏季花粉飘散季节以6-8月为主。

　　3.秋季花粉：是温带最重要一类致敏花粉，以杂草花粉和禾本科植物花粉为主。其中主要包括豚草属、蒿属、藜科等。秋季花粉飘散季节以8-10月为主。我国北方以蒿属花粉为主要致敏花粉，其致敏性强、空气含量高，是引起我国秋季花粉症最主要致敏花粉;我国南方秋季花粉和夏季花粉相似，以禾本科植物花粉为主。豚草花粉是北美等国家重要致敏花粉，是迄今为止发现致敏性最强花粉，近十几年随着我国对外交流增多，豚草种子随着粮食等进口而被带入国内，在我国北方沿海城市、东北地区和长江流域均已发现大量豚草生长，并证实上述地区大气中飘散着数目不同豚草花粉，还发现了许多患豚草花粉症病人。由于豚草繁殖力极强，任其发展很可能成为我国重要致敏花粉，应当尽快采取有效措施控制其蔓延。有关花粉详细研究请参阅花粉过敏性哮喘一章。

　　(五)蟑螂等昆虫类

　　蟑螂已被认为是引起过敏性哮喘主要过敏原之一，据我国和美国相关学科专家研究证实，蟑螂可能是导致城市和城市郊区过敏性哮喘重要过敏原，特别是在热带和亚热带更为常见，甚至有人认为蟑螂过敏原比室尘螨过敏原更为重要。常见致敏蟑螂品种是美国蟑螂(美洲大蠊)、德国蟑螂(德国大蠊)、亚洲蟑螂(B.orientalis)、澳大利亚蟑螂(P.australasiae)和棕色带蟑螂(brown-banded cockroach)等。以热带和亚热带地区为蟑螂主要孳生地，蟑螂引起过敏主要原因是蟑螂体表皮屑、唾液、粪便和分泌物等所含一种可以诱发过敏反应蛋白质，其过敏原成分为Bla G 1、Bla G 2和Per A 1。据美国近年研究表明，在美国城市中心地区和近郊过敏性哮喘发病率逐年增加主要原因与城市密集生活所导致蟑螂密度增加有关，这项研究表明美国城市对美国蟑螂过敏发病率是农村地区2-3倍。美国纽约一项调查证实，在美国七个大中型城市中，儿童接触蟑螂机率越大，其过敏性哮喘发病机率就越高。有些专家推测，城市和近郊所发生过敏性哮喘中，约20-30%过敏性哮喘患者病因与蟑螂有关，而在过敏性哮喘儿童则更易对蟑螂产生过敏反应。

　　其他昆虫如飞蛾翅膀上附着物和谷象虫分泌物也可作为吸入过敏原诱发过敏性哮喘。

　　(六)动物皮毛和分泌物

　　近年来家庭中豢养猫、狗、兔、鸟等宠物增多，这些宠物分泌物、皮屑和脱毛也是导致过敏性哮喘主要致敏原之一。

　　1.猫：来自猫过敏原已成为令人关注强烈致敏原，其脱落皮毛、皮脂腺分泌物、唾液和尿液均含有过敏原成分，由猫所致过敏性哮喘已先后被特异性支气管激发试验、特异性免疫试验所证实。如在猫毛和分泌物中已提纯了Fel D 1纯化抗原，据美国一项调查证实接近18%过敏性哮喘急性发作与对猫过敏有关。有许多病人并不一定直接或密切接触这些宠物，仅仅与它们在同一环境即可致敏和引起过敏性哮喘发作，在豢养一只猫屋内尘土中Fel D 1抗原浓度可高达1500微克/克。

　　2.狗：来自狗过敏原蛋白主要有两种，Can f1和Can f2，这些过敏原特征与猫过敏原是相似。对狗过敏并不象对猫过敏那么常见，但仍然有30%有过敏史患者对来自狗过敏原呈皮试阳性反应。由于狗种类超过了100种给我们在试验中随机取样造成了一定困难，但是我们仍然从狗皮毛中提纯了过敏原成分。

　　3.其他：许多儿童在室内豢养小鼠等啮齿动物，在动物饲养工作者中已证实了啮齿动物过敏原致敏作用，发现主要与这些动物尿液中有致敏蛋白存在有关。近年来流行羽绒服、羽绒被等已经证实可引起过敏性哮喘。此外据推测现**活中羊毛、牛绒和驼毛等制品增多也可以诱发过敏性哮喘症状，但尚未得到实验室证实。

　　(七)丝制品

　　丝纤维中丝胶蛋白是丝制品主要过敏成分主要是指用蚕丝作为原料制成丝制品如丝棉、丝绸等，特别是从事丝棉工作工人以及丝棉常常作为棉衣、棉被填充物或毛衣、地毯辅料而成为职业性过敏性哮喘和部分冬季过敏性哮喘发作诱因之一。

　　(八)其他

　　粮尘、羽毛、某些昆虫脱屑及代谢产物、棉花纤维、麻织物纤维、枕头填充物(木棉、谷糠、蒲绒等)、某些含有蛋白水解酶洗衣粉、木尘等均可以引起致敏并诱导过敏性哮喘发作。

　　三、日常生活中刺激性或有害物质

　　日常生活中可以接触到导致过敏性哮喘刺激性或有害气体包括油漆、含有化学药物杀虫剂、居室香味剂、厕所清洁剂、油烟、煤烟、蚊香烟雾、香烟烟雾、某些化妆品(现代化妆品日新月异，品种繁多，成分复杂如定型摩丝、发胶、染发剂、香水和香料等)和煤气或天然气燃烧所产生二氧化硫等。在临床工作中经常遇到过敏性哮喘患者首次发作与接触上述有害气体有关，提示这些有害气体是过敏性哮喘重要致病因素，尤其是室内装修过程中油漆、稀料、装饰材料和合成板中甲醛和苯、胶合剂、墙壁涂料、化学材料制作家具、壁纸和塑料等化学气味极易诱发呼吸道过敏症状。

　　在我国，香烟烟雾是重要室内污染源，特别是将儿童暴露于被动吸烟环境是儿童罹患包括过敏性哮喘在内呼吸道疾病重要因素，研究证实香烟烟雾可以增加儿童气道反应性，这在具有特应性素质或有变态反应家族史儿童更具危险性，香烟及其烟雾中共含有害成分1200余种，其中重要包括烟尘颗粒、CO2、CO、尼古丁、氰化氢、甲醛、氨、烟碱、Acrolein、Catechol、Benzopyrene混合物，可以增加婴幼儿和儿童罹患过敏性哮喘等下呼吸道疾病危险，并可导致过敏性哮喘患儿发作次数和发作严重程度增加。由于患儿出生后通常与母亲接触密切和在妊娠期持续性接触，因此母亲吸烟对儿童影响比父亲更大。

　　此外，现代衣料和衣服深加工中化学物质如某些合成纤维、衣料染色剂、革制品软化剂和染色剂、衣物漂白剂等、衣物防蛀剂(如樟脑类)、含有蛋白水解酶洗衣粉等也可诱发过敏性哮喘症状。

　　四、室内外空气污染

　　空气污染包括室内空气污染和大气中空气污染，其中室内空气污染是过敏性哮喘重要诱发因素。

　　(一) 室内空气污染：随着生活水平提高，居室相对封闭导致室内空气对流性减少、家庭装修增多、化学装饰材料多样化增多、煤气或天然气燃烧、地毯铺设和计算机普及导致发达国家居民在居室中逗留时间延长，使得室内刺激物对过敏性哮喘患者影响越来越严重。室内污染空气包括甲醛、氡、苯、合成纤维、微生物和某些有机物等，研究证实装饰材料(大芯板、油漆、黏合剂、木材和挥发气体等)和空气清新剂中甲醛和苯可以导致气道平滑肌收缩。建筑设计不合理也是导致室内空气污染增加重要因素，已经发现在安装室内中央空调密闭办公楼，虽然由于密闭而减少了能源消耗，但是由于室内空气自然对流性减少而导致了非健康建筑物综合症(Sick building syndrome)群发病例。

　　(二) 室外空气污染：有关室外空气污染是否可以诱发过敏性哮喘仍然有较多争论。室外空气污染包括工业烟雾、光化学烟雾、汽车废气等所造成环境大气污染，其中主要包括二氧化硫、二氧化氮、一氧化碳等。最近埃德玛博士在美国肺病协会出版<<过敏性哮喘与变态反应家庭防治指南>>中指出，二氧化硫、臭氧、油漆、杀虫剂、农药、苯及工业废气等工业污染都可以对呼吸道造成刺激。在空气污染严重期间过敏性哮喘患者住院率常常增加20%至30%。但是近年来更多学者持相反看法，认为户外空气污染并不是西方各国过敏性哮喘流行根本原因，因为近几十年来户外空气污染已经得到有效地治理，而过敏性哮喘是在最严重空气污染过去之后发病率才开始增加。研究还发现，尽管东德比西德空气污染程度还严重10倍，但是东德儿童过敏性哮喘发病率低于西德;我国一些大气污染程度较高城市过敏性哮喘如广州、贵阳等，其过敏性哮喘发病率也明显低于西方大气污染较轻城市。香港一项研究证实大气污染程度加重与过敏性哮喘患者住院率增多有显著相关性。空气中二氧化硫增至10μg/m2，则入院相对危险性为1.017，当空气中二氧化硫每增加10μg/m2，病人过敏性哮喘急性发作住院比例则增加3.3%，一氧化氮、臭氧、大气飘散颗粒物可使过敏性哮喘患者住院比例分别增加5.5%、5.9%和3.0%，提示这四种大气污染物质是使过敏性哮喘恶化重要因素。根据我们多年调查发现室内空气污染显然可以诱发过敏性哮喘，而且是非常重要诱发因素，而大气中空气污染则没有发现会增加过敏性哮喘发病率。

　　五、呼吸道病毒感染

　　近年研究证实由呼吸道病毒感染所诱发气道炎症是引起过敏性哮喘患者气道高反应性重要原因之一，尤其是导致婴幼儿过敏性哮喘和儿童过敏性哮喘强烈致病因素。呼吸道病毒感染除可直接引起气道炎性反应并导致气道粘膜损伤外，还可作为一种过敏原引起气道变应性炎症，上述病毒感染所导致双重炎性刺激是引起气道高反应性主要机制。这在婴幼儿过敏性哮喘和儿童过敏性哮喘尤其重要。我们在临床上经常发现首次因喘息症状就医患儿多表现有上呼吸道病毒感染特征，其中部分患儿可出现反复发作喘息症状，其中某些患儿最终将发展成为特应性素质、气道高反应性和过敏性哮喘。儿童在不同年龄组引起过敏性哮喘病毒种类并不相同，婴幼儿以呼吸道合胞病毒、副流感病毒和腺病毒为主，学龄儿童则以鼻病毒、流感病毒、副流感病毒和肺炎支原体更为常见。

　　呼吸道病毒感染诱发过敏性哮喘机制是非常复杂。包括炎症前细胞因子产生，对气道内炎性细胞趋化和激活影响，对上皮细胞直接损伤和感觉性C纤维细胞活化是病毒感染导致过敏性哮喘恶化机制，然而这些改变并不能完全解释过敏性哮喘发病机制，也不能解释病毒感染后对免疫系统产生效应及急性病毒感染后IgE水平显著提高。最近研究表明:IL-4等TH2样细胞因子应能转换病毒特异性CD8+T细胞产生IL-5并活化嗜酸细胞，趋化嗜酸细胞到肺组织中去，由此推测在变应性患者，上呼吸道病毒感染能导致CD8+T细胞从IFN-γ产生类型转换为Th2细胞。在病毒感染后CD8+ T细胞可以通过趋化嗜酸细胞到肺组织而促进粘膜炎症。研究证实单纯RSV和鼻病毒等呼吸道病毒感染是不可能单独诱发过敏性哮喘，通常是患儿在有特应症或下呼吸道存在着气道非特异性炎症基础上而发生，正常人罹患这些病毒感染通常仅仅引起短暂而轻微症状，而有特应症或下呼吸道存在着气道非特异性炎症患儿则可诱发过敏性哮喘，其机制至今仍然没有完全阐明，初步考虑与以下机理有关：

　　(一)病毒诱发气道内嗜酸细胞等炎性细胞浸润和活化

　　Fraenkel等对在正常人和特应性素质患者呼吸道病毒感染期间下呼吸道组织病理学研究证实，两组气道组织中淋巴细胞数目均增加，但仅仅在特应性素质患者气道内嗜酸细胞数目增加，并可持续四周左右。过敏性哮喘患者气道上皮表面粘附分子受体(主要是ICAM-1和RANTES等)数目增加，而此受体也是病毒(尤其是鼻病毒)受体，因而呼吸道病毒感染可增加与该受体结合，一方面病毒更易侵入呼吸道细胞，一方面可活化ICAM-1、RANTES，增加气道内炎嗜酸细胞浸润。根据从鼻病毒感染期间支气管肺泡灌洗液中细胞获得鼻病毒DNA推测，呼吸道病毒感染极可能影响气道内炎性细胞活化和功能。

　　(二)病毒对体内细胞因子影响

　　病毒和过敏原一样，可以诱导T细胞免疫类型分化，但分化种类不同。过敏原可以诱导TH2细胞反应，分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，而呼吸道病毒感染则主要诱导TH1细胞反应，以分泌IFN-γ为主要特征，两组细胞因子具有拮抗作用。但是近年研究证实由某些呼吸道病毒感染引起细胞因子涉及到了对过敏性哮喘病理生理学产生不利影响，例如RSVG蛋白也可以诱导小鼠和人类产生TH2细胞反应，分泌IL-4、IL-5和IL-13等细胞因子，促进IgE合成和嗜酸细胞浸润，诱发气道炎症以及气道高反应性等过敏性哮喘主要机理，这在婴幼儿过敏性哮喘和儿童过敏性哮喘更为明显。此外被动转移RSVG蛋白-特异性T细胞给小鼠可以诱发肺内嗜酸细胞浸润，使过敏性哮喘等肺病发病率增加。

　　研究证实，呼吸道病毒感染诱发气道炎症和气道高反应性与病毒诱发细胞因子有密切关系。通过对呼吸道病毒感染期间鼻分泌物中细胞因子分析证实包括IL-1、IL-5、IL-6、IL-8、IL-11、GM-CSF、RANTES和IFN-γ在内多种细胞因子均可增加，并发现细胞因子水平与病情严重程度呈正相关。病毒诱导体内细胞因子产生主要包括抗病毒细胞因子和炎症前细胞因子两类。抗病毒细胞因子主要是指IFN-γ等，炎症前细胞因子包括IL-1、IL-5、IL-8、IL-11、GM-CSF和RANTES。这些炎症前细胞因子在气道炎症炎性细胞粘附、聚集中有重要作用。

　　1.IL-5:动物试验已证实IL-5是RSV感染诱导气道高反应性和肺内嗜酸细胞浸润过程中必不可少细胞因子，给小鼠感染RSV后，在IL-5、IFN-γ和IL-4水平增高同时，气道高反应性和肺内嗜酸细胞浸润也可发生，而在体内缺乏IL-5小鼠感染RSV后，IFN-γ和IL-4水平增高，IL-5不高同时，气道高反应性和肺内嗜酸细胞浸润也不会发生。通过提前对小鼠进行抗IL-5预处理可以预防RSV感染诱发气道高反应性和气道内嗜酸细胞浸润。

　　2.IL-11:动物实验表明鼻病毒感染后可以诱导气道上皮细胞产生大量IL-11，崐并可诱发小鼠气道高反应性和气道炎症，临床研究也证实过敏性哮喘患者体内崐IL-11水平明显增加，这些研究提示了气道内上皮细胞激活和IL-11表达是呼吸道病毒感染诱发过敏性哮喘发病机制中重要环节。由于IL-11水平与过敏性哮喘气道高反应性和气道炎症有密切关系，因此遏制气道上皮细胞活性和遏制IL-11表达可能成为治疗过敏性哮喘新途径。

　　3.其它细胞因子:在鼻病毒感染期呼吸道分泌物中IL-8水平增高，其与临床症状呈正相关，与气道反应性PC20值呈反相关。GM-CSF和RANTES是诱导嗜酸细胞聚集和激活重要细胞因子，RANTES还可促进气道内记忆性T细胞趋化，据推测这些细胞因子均可能参与了气道炎症中炎性细胞粘附、趋化和激活调节。

　　呼吸道病毒感染诱导细胞因子无疑是多细胞源性。除T细胞外，气道上皮细胞在细胞因子合成中亦很重要，气道上皮细胞是鼻病毒复制最重要宿主细胞，也可能是呼吸道病毒感染后细胞因子第一个来源，研究证实给活体接种鼻病毒或RSV可以诱导气道上皮细胞合成GM-CSF、IL-6、IL-8、RANTES和IL-11等细胞因子，在过敏性哮喘发病机制中可能有潜在致炎作用。

　　(三)病毒感染可促进炎性细胞释放炎性介质

　　研究证实呼吸道病毒感染不仅可引起气道内炎性细胞趋化，而且还可增强炎性细胞对IgE敏感性和反应性，从而促进气道炎性细胞释放活性介质导致气道炎症。Calhoun等卵助纤支镜对过敏性哮喘患者感染鼻病毒前、期间和其后1个月肺段过敏原激发后支气管肺泡灌洗液进行了炎性反应调查，结果表明病毒感染可以增强过敏原诱发肥大细胞组胺等炎性介质释放，这些炎性介质可以进一步诱发肺段内嗜酸细胞趋化和聚集。这些研究还表明，呼吸道病毒感染可以增加速发相过敏性哮喘反应和迟发相过敏性哮喘反应发生率。

　　(四)病毒作为一种过敏原促进IgE合成

　　研究表明一些具有特应性素质儿童血清总IgE水平增高之前往往有呼吸道病毒感染病史，并发现血清中有病毒特异性IgE，提示病毒感染可以作为一种过敏原诱发特异性IgE合成。这些特异性IgE可以附着在肥大细胞、嗜酸细胞、巨噬细胞表面与再次吸入病毒抗原相互作用，从而介导这些细胞释放炎性介质导致气道炎症。

　　(五)呼吸道病毒感染对气道直接损伤

　　病毒感染可以通过诱发气道感染性炎症而破坏气道粘膜上皮完整性，削弱了气道对过敏原和刺激物防御能力，使吸入过敏原更易侵入气道，从而增加了气道致敏机率和程度，间接促进了气道变应性炎症发生。

　　(六)诱导β-肾上腺素能受体功能降低

　　研究表明，呼吸道病毒感染可以导致β-肾上腺素能受体功能降低，使气道对肾上腺素反应性下降，增加气道高反应性。

　　总之，呼吸道病毒感染不仅可以诱发气道非特异性炎症，还可引起气道变应性炎症，是引起过敏性哮喘发作，尤其是婴幼儿过敏性哮喘发作主要致病因素。虽然近年来有几项研究提出了与上述观点相反证据，在婴幼儿期间有呼吸道感染对在儿童和青少年期间患特应性疾病具有潜在保护作用，可以降低过敏性哮喘患病率，但这些研究证据尚不充分，没有排除种族、地区过敏原、气候和经济等因素影响，也没有达到目前公认严格临床调查研究标准。

　　六、职业性因素

　　引起过敏性哮喘职业性因素是非常复杂，在工作环境中吸入或接触一些与职业有关刺激性气体、化学物质、工业有机尘和无机尘、金属盐和职业性致敏物质等均可能诱发过敏性哮喘。近年来随着工业发展，接触这些职业性致喘因素机会增多，职业性过敏性哮喘发病率也在逐年增高。在http://asmanet.com网站(设在法国一个主要以介绍职业性过敏性哮喘为主网站)上有一个不断更新表，上面已经罗列了至少361种可以诱发过敏性哮喘职业性因素，目前已知可引起过敏性哮喘职业性因素主要有动物蛋白类、植物蛋白类、无机化合物和有机化合物四大类：

　　(一)动物蛋白类：包括接触工作环境中仓储螨工人、接触动物实验室工作人员、接触某些蛋白水解酶类食品工业中胰蛋白酶、木瓜蛋白酶、淀粉酶以及洗涤剂工业枯草杆菌蛋白酶等和贝雕加工业贝尘等。

　　(二)植物蛋白类：常见包括粮食加工或仓储业或运输业中接触谷尘和面粉，木材加工业锯木工人或木工接触杉木等木屑，棉纺、麻纺业棉尘、麻尘，制糖业甘蔗尘。

　　(三)无机化合物类刺激性气体类：包括金属盐类如化学制药工业铂复合盐、电镀及电池工业镍盐、铬盐、染料及化学工业钴盐等。其它包括电子工业松香烟雾、包装工业聚氯乙烯烟雾、电焊工业碳尘烟雾、化学工业硫酸、盐酸挥发物和化学粘合剂等均可诱发过敏性哮喘。

　　(四)有机化合物类：最常见是异氰酸酯类，包括塑料、油漆、橡胶、电路印刷等职业工人所接触甲苯二异氰酸酯、六甲基二异氰酸酯、二甲基二异氰酸酯和去苯基甲基异氰酸酯等均是职业性过敏性哮喘重要致病因素，其作用机制是双重性，既具有过敏原性质，又可直接对气道粘膜产生刺激作用。此外酸酐类也较为常见如塑料、纤维工业所接触酞酸酐、邻苯二甲酸酐、偏苯三酸酐等酸酐类引起过敏性哮喘机理也具有变态反应和刺激双重作用。橡胶、塑料和化工产业多胺类如乙二胺、苯二胺、六甲基四胺和三烯四胺等也是常见诱发职业性过敏性哮喘有机化合物。

　　有关上述四类职业性因素详细种类在GINA中有详细介绍，可参见表2-2：

　　表2-2 诱发过敏性哮喘某些职业性因素

　　职业或职业范围激发因子

　　动物蛋白类：

　　实验室动物饲养者、兽医动物毛发和尿液蛋白

　　食品加工牡蛎、**蛋白、胰酶、木瓜蛋白酶、淀粉酶

　　乳牛饲养者仓储螨

　　家禽饲养者家禽螨、羽毛和粪便

　　粮仓工人仓储螨、曲霉、室内豚草花粉和牧草花粉

　　研究工作者蝗虫

　　渔业食品加工厂蠓类

　　洁净剂工厂枯草杆菌酶

　　丝制品工人蚕(蛾)和蚕蛹

　　植物蛋白类：

　　面包师面粉、淀粉酶

　　食品加工咖啡豆粉尘、食用肉嫩化剂(木瓜蛋白酶)、茶

　　粮食加工豆尘

　　航运工人谷尘(霉菌、昆虫和谷物)

　　缓泻剂药厂车前子、欧车前草

　　锯木工人、木工木屑(西方红雪松、栎木、桃木、红杉、黎巴嫩杉、非洲槭、

　　东方白雪松)

　　焊节工松香(松脂)

　　无机化合物：

　　精炼工人白金盐、钒

　　电镀镍盐

　　钻石磨光钴盐

　　制造业氟化铝

　　美容院过硫酸盐

　　焊接工不锈钢刺激气体、铬盐

　　有机化合物：

　　制造业抗生素、驱蛔灵、甲基多巴、沙丁胺醇、西米替丁

　　医务工作者消毒剂(磺胺噻唑、氯胺、甲醛、戊二醛)、乳胶

　　麻醉师恩氟烷

　　家禽饲养者Aprolium

　　皮毛染色业皮毛染料

　　橡胶加工甲醛、乙烯二胺、酞酸酐

　　塑料业甲苯二异氰酸酯、六甲基二异氰酸酯、去苯基甲基异氰酸酯、酞酸酐、三乙烯羟四甲胺、丙烯酸类、trimellitic anhydride

　　汽车喷漆乙醇胺、二异氰酸酯

　　铸造工人呋喃结合剂反应产物

　　七、食物过敏原与饮食习惯

　　许多日常食物作为一种摄入性过敏原也是引起过敏性哮喘发作重要原因，特别是在儿童过敏性哮喘和婴幼儿过敏性哮喘，食物过敏诱发过敏性哮喘几率更为常见，据不完全统计，世界上可以诱发过敏食物过敏原多达6000余种。多数作者认为食物作为一种诱发过敏性哮喘过敏因素通常不是终身性，随着年龄增长，通过患者对食物不断接触而对这些食物过敏耐受力逐渐增强，因此年龄越小，食物过敏引起过敏性哮喘机率就越大。临床研究也发现由食物过敏引起过敏性哮喘发作儿童比例明显高于成年人。对于由食物过敏引起过敏性哮喘患者，可通过皮试、食物激发试验来确定过敏食物种类。

　　虽然饮食习惯不断变化是现**活富裕特征，随着我国和西方国家交流增多，食物种类已跨越了地区和国家限制，种类大大增加，饮食烹调方式也发生改变，这种改变可能是近年来过敏性哮喘患病率增加原因之一。据国内外研究证实，能引起过敏性哮喘食物包括面粉、**、牛奶、鱼、虾、蟹、蚌类和贝类海产品、肉制品、豆制品、芝麻、花生、扁豆、芸豆、辣椒、西红柿、大蒜、桃子、香蕉、苹果、巧克力和某些食用昆虫(如蚱蜢、蚕蛹)等。通常在日常生活中接触越多食物，越容易使患者产生耐受力，如小麦粉、**等。日本Mie大学医学院研究人员对1，673名中小学生(年龄6-15岁)吃鱼次数进行了调查，作为对照还调查了22，000名没患过敏性哮喘青年。调查显示每周至少吃1或2次鱼人患过敏性哮喘者轻度增多，而且随着吃鱼次数增加，过敏性哮喘发病率也逐步增高。而澳大利亚医生调查则认为在饮食中经常食用新鲜鱼油儿童过敏性哮喘和气道高反应性患病率较低，其机制可能与鱼油中含有较多Ω-3脂肪酸可以预防气道高反应性有关。有关食物过敏详细资料可参见食物过敏性哮喘一章。

　　有关婴幼儿喂养方式与过敏性哮喘发生关系目前尚不明确。加拿大多伦多儿童医疗中心医生通过对2000位母亲和她们1-2岁孩子中做了一项跟踪调查，结果发现，在那些患有不同程度过敏性哮喘患儿中，没有吃母乳而单纯依靠人工喂养孩子所占比例明显高于吃母乳孩子，而且孩子吃母乳时间越长，罹患过敏性哮喘概率就越低。但McMaster大学Malcolm R. Sears等调查则恰恰相反，该研究调查了1000例新西兰人从出生到26岁随访资料，结果显示那些接受母乳哺育者患过敏性哮喘和过敏性疾病比例大约为非母乳哺育者两倍，而且定期检查结果也表明，这些人在13~21岁期间更可能对猫、室尘螨以及花粉之类过敏源产生过敏反应。美国一项研究中发现，患有过敏性哮喘母亲用母乳喂养儿童本身患过敏性哮喘危险要明显高于那些非母乳喂养者，但本项研究却没有证实在这两者之间存在任何显著相关联系。而且有关专家也指出，不能将长大后才出现某些危害健康后果简单地归因于母乳喂养，因为随着年龄增长，会有更多因素不断地参与并影响着机体健康。由于母亲进食蛋白后在2-6小时后便可从母乳中检测出来，并可持续1-4天之久，提示了母亲饮食可以影响到婴儿，因此过敏高危人群母亲在母乳喂养儿童时，应避免食用容易过敏食物，如牛乳、蛋、有壳海鲜、花生及坚果等。研究发现进食“低过敏原奶粉”，能有效减少婴儿日后发生过敏病机会，这种奶粉是把牛乳蛋白提前水解，使蛋白质颗粒变小(<1.5kd)，所以喂食这类“水解低过敏原奶粉”可以有效延缓或减少过敏性哮喘发生几率。

　　饮食过咸或过甜是引起过敏性哮喘发作常见因素之一，在临床上经常遇到因上述因素引起过敏性哮喘首次发作病人，尤其是儿童更为常见，流行病学调查发现在男性过敏性哮喘患者病情严重程度与食盐摄入量呈正相关，为什么食盐加重过敏性哮喘与性别有关尚不清楚。某些食物添加剂(如防腐剂、染色剂)也可诱发过敏性哮喘发作。

　　八、药物因素

　　由药物引起过敏性哮喘发作包括药物过敏和药物反应两种类型，药物过敏是指病人由于某些体质上变异而对某种药物产生不耐受或变态反应，临床上较为常见，如阿斯匹林、青霉素、磺胺类药物、碘油造影剂、各种蛋白制剂和血清制剂等。药物反应是指由某些药物药理机制而引起过敏性哮喘反应，如β2-受体阻断剂。

　　近年来许多研究表明过敏性哮喘发生与滥用抗生素有关，根据英国牛津大学调查结果发现6个月以下就使用抗生素婴幼儿，在5岁以后患过敏性哮喘几率是同年龄组儿童三倍，流行病学调查也表明许多抗生素滥用国家或地区如欧洲、亚洲新加坡，过敏性哮喘发病率也相应增加，有关抗生素诱发过敏性哮喘机制目前尚不清楚。有关药物因素与过敏性哮喘关系可见药物性过敏性哮喘一章。

　　九、呼吸道细菌感染

　　虽然细菌是否可以诱发过敏性哮喘仍然有争论，但越来越多研究表明细菌感染与过敏性哮喘发生有关。我们在临床上经常遇到由上、下呼吸道细菌感染诱发过敏性哮喘发作病例，提示气道细菌性炎症也可能是诱发过敏性哮喘发作原因之一。在儿童，呼吸道细菌感染对过敏性哮喘重要性可能不如呼吸道病毒感染。而在成人，呼吸道感染对过敏性哮喘重要性可能比病毒感染更重要。呼吸道细菌感染对气道粘膜上皮破坏，使气道防御能力下降，过敏原乘虚而入是许多特应性素质病人发生过敏性哮喘因素之一。有关呼吸道细菌感染和过敏性哮喘关系详见呼吸道感染和过敏性哮喘一章。

　　十、衣原体感染

　　最近芬兰国家公共卫生研究所医生从24名过敏性哮喘患者、17名支气管炎患者和45名健康**者体内提取血样，从中寻找肺炎衣原体热休克蛋白抗体。结果发现，过敏性哮喘患者体内该种抗体含量较多，表明肺炎衣原体热休克蛋白可能与过敏性哮喘有关，他们认为，衣原体在受到刺激后产生热休克蛋白与人体内同类蛋白相似，会使人体免疫系统产生错误反应，攻击人体内热休克蛋白，从而导致过敏性哮喘。美国科罗拉多州国家犹太医学研究中心医生也有类似发现，他们对55名过敏性哮喘患者进行观察，在这些患者中有一半人感染了肺炎衣原体或肺炎支原体，在每天服用用克拉霉素治疗持续6个星期后使他们病情明显缓解。

　　十一、性别和种族

　　在儿童过敏性哮喘中，男孩发病率更高，比例大约为3：2，这可能与男孩气道张力较高(或气道反应性相对高于女孩)有关，这可以导致男孩气道更容易发生狭窄。而在成人后这种性别差异可以逐渐消失，提示男孩过敏性哮喘缓解率高于女孩。研究还发现食盐摄入过多诱发过敏性哮喘主要与男孩有关。

　　过敏性哮喘是世界性问题，可发生于任何种族，某些研究发现有些种族人群易感过敏性哮喘，生活在同一地区不同种族过敏性哮喘发病率有所差异，这可能与遗传性因素有关，尽管遗传性因素在过敏性哮喘发病中是重要，但目前已有证据(特别是全球性发展国内家过敏性哮喘患病率上升)提示环境因素比遗传性和种族因素更重要。过敏性哮喘是否为一种种族易感性疾病仍然需要进一步研究。

　　十二、其它因素

　　近年来澳大利亚Melbourne`s Monish大学流行病和预防医学系Abramson教授和呼吸系Walters教授认为过敏性哮喘病因与儿童免疫系统持久性发育不成熟有关，而不是儿童期接触室尘螨和其他过敏原。他们认为，在澳大利亚过敏性哮喘发病率增加(尤其是儿童)，与儿童期缺乏自然感染有重要关系，即在生命早期某些感染可能具有保护作用，在儿童时期缺乏感染有可能增加特异反应性和罹患过敏性哮喘危险。他们认为避免接触过敏原并没有给过敏性哮喘患者带来好处，遗传性学因素和非过敏性环境因素例如感染。缺乏母乳喂养、饮食因素和被动吸烟可能是更重要原因。