遗传性共济失调病因和发病机制

　　病因

　　小脑性共济失调(cerebellar ataxia，CA)为常染色体显性遗传，近年来部分亚型基因已被克隆和测序，显示致病基因三核苷酸(如CAG)重复序列动态突变，拷贝数逐代增加为致病原因。

　　常染色体显性遗传的脊髓小脑性共济失调具有遗传异质性最具特征性的基因缺陷是扩增的CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道该通道在功能不明蛋白(ataxins)和神经末梢上发现的P/Q型钙通道α1A亚单位上;其他类型突变包括CTG三核苷酸(SCA8)和ATTCT五核苷酸(SCA10)重复序列扩增，在许多病例中这种扩增片断的大小与疾病严重性有关，且发病年龄愈小，病情愈重。

　　Friedreich型共济失调(FRDA)是9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增所致正常GAA重复扩增42次以下，病人异常扩增(66～1700次)形成异常螺旋结构可抑制基因转录。

　　发病机制

　　小脑性共济失调(ADCA)病理改变主要表现小脑脊髓和脑干变性故又称为脊髓小脑性共济失调 (SCA)根据临床特点和基因定位分为SCA1～21种亚型

　　SCAs基因突变改变蛋白的性质，使之无法被正常加工异常加工的片断与一种参与非溶酶体降解的缺陷蛋白泛素(ubiquitin)结合，共同以蛋白酶体 (protease)的复合体形式转运至核内，推测这种核内蛋白聚集可影响细胞核的功能。每种SCA亚型基因位于不同的染色体有不同的大小和基因突变部位，例如SCA1基因位于染色体6q22-23，基因组跨度450Kb，cDNA长11Kb，含9个外显子编码816个氨基酸残基组成ataxia-1蛋白该蛋白位于细胞核CAG突变位于8号外显子扩增拷贝数为40～83，正常人为6～38SCA3(MJD)是我国最常见的SCA亚型基因位于 14q24.3-32至少含4个外显子编码960个氨基酸残基组成ataxia-3蛋白分布在细胞质中CAG突变位于4号外显子，扩增拷贝数为 61～89，正常人为12～41。

　　尽管SCA有共同的基因突变机制，导致各亚型临床表现雷同，但仍有差异，如有的伴眼肌麻痹，有的伴视网膜色素变性，病理损害部位和程度也不相同，提示除了多聚谷氨酰胺毒性作用外，其他因素可能也参与发病。

　　SCA共同的病理改变主要是小脑脑干和脊髓变性和萎缩，但各亚型也有其特点，如SCA1主要是小脑、脑干的神经元丢失，脊髓小脑束和后索受损，很少累及黑质、基底核及脊髓前角细胞;SCA2以下橄榄核脑桥、小脑损害为重;SCA3主要损害脑桥和脊髓小脑束;SCA7的特征是视网膜神经细胞变性。

　　Friedreich型共济失调(FRDA)基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌、心脏及肝脏等细胞线粒体内膜导致线粒体功能障碍而发病重复扩增愈多，发病年龄愈早肉眼可见脊髓变细胸段明显;镜下显示后索、脊髓小脑束和皮质脊髓束变性后根神经节和Clarke柱神经元丢失，周围神经胶质增生，脑干、小脑和大脑受累较轻心脏因心肌肥厚而扩大