小儿白血病的发病机制

　　一.有关白血病发病机制的研究甚多，包括对分子遗传改变、预后因素、分子流行病学及药物遗传学等方面的研究。推测有两种可能，即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位。染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置，使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子。例如在t(8;14)这个染色体易位上，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与MYC基因接近的并列成分，导致Burkitts淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内，导致基因重排和嵌合蛋白。如在ALL和CML上发现的t(9;22)易位。混合白血病(mix linge leukemia，MLL)基因重排和11q23异常可以发生在淋巴系和髓系白血病，如Ph染色体可以在Ph染色体阳性ALL的髓系或红细胞系的早期细胞中检出，提示在ALL患者，除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。

　　(1)造血干细胞增殖调节异常：白血病干细胞增殖与各系血细胞增殖不成比例，无调控制约关系。细胞增殖不稳定，释放无规律。急性白血病细胞集落仅生成较小的丛，而且对CSF反应异常。已知慢性粒细胞白血病是多能干细胞病变。

　　(2)多能干细胞或祖细胞分化成熟障碍：急性白血病的基本病理改变是原始和早幼细胞的大量堆积，它们不能分化成熟为正常细胞。某些促诱导剂可促进白血病细胞成熟分化。如临床上应用小剂量阿糖胞苷或维A酸等，促使早幼粒细胞白血病患者获得缓解。CML起病时多能造血干细胞发生c-abl基因重排，形成肿瘤前期血细胞克隆，这一转化过程中的克隆、出现细胞遗传学变化，即形成Ph1染色体使ber/abl融合，融合基因下调酪氨酸激酶活力，使细胞凋亡紊乱。

　　(3)癌基因活化：近年来通过分子遗传学研究证实，人类肿瘤与癌基因有着密切的关系，几乎所有白血病患者均有c-myc或Ha-ras基因表达。急性白血病和慢性急变时c-myc基因表达增高。急性髓性白血病N-ras活性明显增高。早幼粒及其他急性髓性白血病复发时c-myc基因扩增数十倍等。癌基因活化一般通过3条途径即点突变(原癌基因在编码顺序的特定位置上，一个核苷酸发生突变，使相应一个氨基酸发生变化)、扩增(某些癌基因在原来染色体上复制多个拷贝，结果基因产物增加，导致细胞功能异常)和易位(癌基因在原处正常位置转移到其他染色体上，使其静止的原癌基因变为活化的癌基因)。

　　二.分类和分型

　　1.MIC分型：国际上将急性白血病的形态学分型、免疫学分型和细胞遗传学分型结合起来称为MIC分型，这样能更准确地反映白血病的生物学特性，指导临床诊治。

　　(1)按FAB(法、美、英协作组)分型：

　　ALL：L1、L2、L3型：①L1：原始和幼稚淋巴细胞以小细胞(直径≤12μm)为主，治疗反应较好。90%儿童ALL形态分型为L1。②L2：原始和幼稚淋巴细胞以大细胞(直径>12μm)为主，治疗反应相对较差③L3：原始和幼稚淋巴细胞大小较一致，以大细胞为主;胞浆量较多，深蓝色，空泡常明显，呈蜂窝状，亦称伯基特(Burkitt)性白血病，治疗缓解率很低。

　　ANLL：ML～M7型：①原粒细胞白血病未分化型(ML)：骨髓中原粒细胞≥90，早幼粒细胞很少，中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。 ②原粒细胞白血病部分分化型(M2)：又分为M2a：原粒细胞30%～90%，单核细胞<20%，早幼粒细胞以下阶段>10%;M2b：骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞(胞核常有核仁，有明显核浆发育不平衡)>30%。③颗粒增多的早幼粒细胞白血病(M4)：骨髓中颗粒增多的早幼粒细胞>30 %，依颗粒大小又分为：粗颗粒型(M3a);细颗粒型(M3b)。 ④粒-单核细胞白血病(M4)：又分为四亚型：M4a：原粒及早幼粒细胞增生为主，原、幼单核细胞及单核细胞>20%;M4b：原、幼单核细胞增生为主，原粒及早幼粒细胞>20%;M4c原始细胞既具粒系又具单核系特征，此类细胞>30%;M4EO：除上述特点外，有嗜酸颗粒粗大，着色较深的嗜酸粒细胞，占30%～50%。⑤单核细胞白血病(M5)：又分为未分化型(M54)：骨髓中原单核细胞≥80%;部分分化型(M5b)：骨髓中原单核细胞<80%，原单及幼单核细胞>30%。 ⑥红白血病(M6)：骨髓中红系细胞≥50%，常有形态异常，非红系原始细胞>30%。⑦巨核细胞白血病(M7)：骨髓中原巨核细胞≥30%，原巨核细胞经电镜或单克隆抗体证实。注：ML～M5骨髓细胞计数时要除外红系细胞，即作非红系细胞计数。

　　(2)按白血病细胞免疫学分型：

　　ALL根据起源的细胞不同分为二大类，即非T细胞型和T细胞型。非T细胞ALL实际是B淋巴细胞起源，也称为B系ALL。根据白血病细胞所表达的B系或T系分化抗原(CD)再将两型ALL分为若干亚型。

　　T系淋巴细胞型(T-ALL)：约占儿童ALL 10%～15%，常表达T淋巴细胞分化抗原标志，如CD1、CD2、CD3、CD4、CD5、CD7、CD8以及TdT等。

　　B系淋巴细胞型(B-ALL)：约占儿童ALL 80%～90%，胞浆免疫球蛋白(CyIg)从无到有，继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了B细胞向成熟方向发育的过程。SmIg阳性常提示为相对成熟型。B系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有TdT、HLA-DR、CD19、CD22、CD10、CD20以及CD24，其中CD20、CD10出现较晚，至前B淋巴细胞型才出现。成熟B淋巴细胞白血病和B细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达smIg。

　　ANLL的免疫分型工作起步比ALL晚，尚需累积更多的资料进行研究探索。对于形态学难以确定类型的急性白血病，免疫表型的检测可以提供鉴别依据。ANLL各亚型的细胞表面标志见表3。

　　(3)细胞遗传学分型：

　　ALL的细胞遗传学改变主要包括染色体数目和结构的改变。其数目的改变有以下5种类型：①数目大于50个的为高数超二倍体，多发生于CDL0( )的B系ALL，一般预后较好;②数目为47～49个的为低数超二倍体，预后次之;③假二倍体，数目虽为46个，但有结构异常，如易位，多见于pre-B-ALL，预后不好;④二倍体，目前的检查方法没有发现结构异常，T-ALL多见此型;⑤亚二倍体，有的为近单倍体，ALL此型很少，预后很差。染色体结构改变以易位最多。有随机和非随机易位。特异的易位与细胞的免疫表型有一定关系。T-ALL：t(10;14)、t(11;14)、t(8;14)、t(1;14)、inv(14)。B-ALL：t(8;14)、t(8;22)，t(2;8)，t(11;14)，t(9;22)t(7;12)、dic(9;12)。Pre-B-ALL：t(1;19)，t(9;22)。C-ALL：t(9;22)，6q，t/del(12p)。染色体易位是预后不良的因素。ALL若有t(9;22)，t(8;14)，t(4;11)则预后差。t(4;11)多出现于婴儿白血病，其中包括ALL和AML的M4型或杂合型白血病。

　　ANLL的染色体改变与许多临床特征有关。ML：t(9;22)、inv(3)。M2：t(8;21)、t(9;22)、t(6;9)、t/del(12)。M3：t(15;17)。M4：t(8;21)、5q inv(3)、t/del(11)。M4E0：inv(16)、del(16)。M5a：t(11q)。M5b：t(3;16)。M6：t(3;5)。M7：inv(3)。

　　2.按白血病细胞分化程度及病理分类： ①急性白血病：小儿期多见，自然病程约半年。 ②慢性白血病：小儿期少见。自然病程>1年。

　　3.按细胞克隆起源分类： ①急性淋巴细胞白血病(急淋、ALL)。 ②急性非淋巴细胞白血病(急非淋、ANLL)或称急性髓性白血病(AML)。 ③特殊类型白血病：嗜酸性粒细胞白血病、嗜碱性粒细胞白血病、组织嗜碱细胞(肥大细胞白血病)、多毛细胞白血病、淋巴瘤白血病、浆细胞白血病、杂合型白血病、难分型(未分化型)白血病等。

　　4.按临床分型：ALL可分为标危急淋(SR-ALL)和高危急淋(HR-ALL)。1998年6月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议”分型如下：

　　①<12个月的婴儿白血病。②诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或)睾丸白血病(TL)者。③染色体核型为t(4;11)或t(9;22)异常。④小于45条染色体的低二倍体。⑤诊断时外周血白细胞计数>50×109/L。F.泼尼松诱导试验60mg/(m2·d)×7天，第8天外周血白血病细胞≥1×109/L(1000/μl)，定为泼尼松不良效应者。⑥标危ALL诱导化疗6周不能获完全缓解(CR)者。

　　高危ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。标危ALL(SR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素者伴有或不伴有t(12;21)染色体核型和≥50条染色体的高二倍体B系ALL。