小三阳的诊治指南

前言

　　为规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和感染病学分会于2005年组织国内有关专家制订了《慢性乙型肝炎防治指南》。近5年来，国内外有关慢性乙型肝炎的基础和临床研究取得很大进展，为此我们对该指南进行更新。

　 　本指南旨在帮助医生在慢性乙型肝炎诊疗和预防工作中做出合理决策，但不是强制性标准，也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此， 临床医生在面对某一患者时，应在充分了解有关本病的最佳临床证据、认真考虑患者具体病情 及其意愿的基础上，根据自己的专业知识、临床经验和可利用的医疗资源，制定全面合理的诊疗方案。

　　本指南推荐意见所依据的证据分级：

　　证据等级 定 义

　　I 随机对照临床试验

　　II-1 有对照但非随机临床试验

　　II-2 队列研究或病例对照研究

　　II-3 多时间点病例系列分析，结果明显的非对照试验

　　III 受尊重权威的观点及描述性流行病学研究

　　1. 病原学

　　HBV(翻译：乙型肝炎病毒)属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，基因组长约3.2 kb，为部分双链环状DNA。HBV(翻译：乙型肝炎病毒)的抵抗力较强，但65℃ 10 h、煮沸10min或高压蒸气均可灭活HBV(翻译：乙型肝炎病毒)。环氧乙烷、戊二醛、过氧乙酸和碘伏对HBV(翻译：乙型肝炎病毒)也有较好的灭活效果。

　　HBV(翻译：乙型肝炎病毒)侵入肝细胞后，部分双链环状HBV DNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链 中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA (cccDNA);然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA和编码HBV的各种抗 原。cccDNA半衰期较长，很难从体内彻底清除[2,3]。

　　HBV已发现有A~I 9个基因型[4,5]，在我国以C型和B型为主。HBV基因型与疾病进展和干扰素(IFN)α治疗效果有关。与C基因型感染者相比，B基因型感染者较早出现HBeAg血清学转换，较少进展为慢性肝炎、肝硬化和原发性肝细胞癌(HCC)[6-9]。 HBeAg阳性患者对IFNα治疗的应答率，B基因型高于C基因型，A基因型高于D基因型[10-12]。

　　2. 流行病学

　　HBV感染呈世界性流行，但不同地区HBV感染的流行强度差异很大。据世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染过HBV，其中3.5亿人为慢性HBV感染者，每年约有100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和HCC[13,14]。

　　2006年全国乙型肝炎流行病学调查结果表明，我国1~59岁一般人群HBsAg携带率为7.18%，5岁以下儿童的HBsAg携带率仅为0.96%[15,16]。据此推算，我国现有的慢性HBV感染者约9300万人，其中慢性乙型肝炎患者约2000万例[17]。

　　HBV是血源传播性疾病，主要经血(如不安全注射等)、母婴及性接触传播[14]。由于对献血员实施严格的HBsAg筛查，经输血或血液制品引起的HBV感 染已较少发生;经破损的皮肤黏膜传播主要是由于使用未经严格消毒的医疗器械、侵入性诊疗操作和手术，不安全注射特别是注射毒品等;其他如修足、文身、扎耳 环孔、医务人员工作中的意外暴露、共用剃须刀和牙刷等也可传播(III)。母婴传播主要发生在围产期，多为在分娩时接触HBV阳性母亲的血液和体液传播(I)，随着乙型肝炎疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的应用，母婴传播已大为减少[18]。与HBV阳性者发生无防护的性接触，特别是有多个性伴侣者，其感染HBV的危险性增高(I)。

　　HBV不经呼吸道和消化道传播，因此日常学习、工作或生活接触，如同一办公室工作(包括共用计算机等办公用品)、握手、拥抱、同住一宿舍、同一餐厅用餐和共用厕所等无血液暴露的接触，一般不会传染HBV。流行病学和实验研究亦未发现HBV能经吸血昆虫(蚊、臭虫等)传播[19]。

　　3. 自然史

　　HBV感染时的年龄是影响慢性化的最主要因素。在围产期和婴幼儿时期感染HBV者中，分别有90%和25%~30%将发展成慢性感染，而5岁以后感染者仅有5%~10%发展为慢性感染[20](I)。婴幼儿期HBV感染的自然史一般可人为地划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低(非)复制期和再活动期[21]。

　　免疫耐受期：其特点是血清HBsAg和HBeAg阳性，HBV DNA载量高(常常>10^6 IU/ml，约相当于10^7拷贝/ml)，但血清ALT水平正常，肝组织学无明显异常并可维持数年甚至数十年[22]，或轻度炎症坏死、无或仅有缓慢肝纤维化的进展。

　　免疫清除期：表现为血清HBV DNA滴度>2000 IU/ml(相当于10^4拷贝/ml)，伴有ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死、肝纤维化可快速进展，部分患者可发展为肝硬化和肝衰竭。

　　非活动或低(非)复制期：表现为HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBV DNA持续低于最低检测限、ALT水平正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症;这是HBV感染获得免疫控制的结果，大部分此期患者发生肝硬化和HCC的风险大大减少，在一些持续HBV DNA转阴数年的 患者，自发性HBsAg血清学转换率为1%~3%/年。

　　再活动期：部分处于非活动期的患者可能出现1次或数 次的肝炎发作，多数表现为HBeAg阴性、抗-HBe 阳性[部分是由于前C区和(或)C基因基本核心区启动子(BCP)变异导致HBeAg表达水平低下或不表达]， 但仍有HBV DNA活动性复制、ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性慢性乙型肝炎[23]，这些患者可进展为肝纤维化、肝硬化、失代偿肝硬化和HCC;也有部分患者可出现自发性HBsAg消失(伴或不伴抗-HBs)和HBV DNA降低或检测不到，因而预后常良好。少部分此期患者可回复到HBeAg阳性的状态(特别是在免疫抑制状态如接受化疗时)。

　　并不是所有感染HBV者都经过以上4个期。新生儿时期感染HBV，仅少数(约5%)可自发清除 HBV，而多数有较长的免疫耐受期，然后进入免疫清除期;但青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期，而直接进入免疫清除期，他们中的大部分可自发清除HBV(约90%~95%)，少数(约5%~10%) 发展为HBeAg阳性慢性乙型肝炎。

　　自发性HBeAg血清学转换主要出现在免疫清除期，年发生率约为2%~15%，其中年龄小于40岁、ALT升高以及感染HBV基因A型和B型者发生率较高[21,24]。HBeAg血清学转换后每年大约有0.5%~1.0%发生HBsAg清除[25]。

　　慢性HBV感染者的肝硬化发生率与感染状态有关。免疫耐受期患者只有很轻或没有肝纤维化进展，而免疫清除期是肝硬化的高发时期。肝硬化的累积发生率与持续高病毒载量呈正相关，HBV DNA是独立于HBeAg和ALT以外能够独立预测肝硬化发生的危险因素。发生肝硬化的高危因素还包括嗜酒、合并HCV、丁型肝炎病毒(HDV)或HIV感染等[26-28](I)。

　　非肝硬化的患者较少发生HCC，肝硬化患者中HCC的年发生率为3%~6%[29-31]。HBeAg阳性和(或)HBV DNA > 2000 IU/ml(相当于10^4拷贝/ml)是肝硬化和 HCC发生的显著危险因素[8, 32-35]。大样本研究结果显示，年龄大、男性、ALT水平高也是肝硬化和HCC发生的危险因素[25, 33]。HCC家族史也是相关因素，但在同样的遗传背景下，HBV病毒载量更为重要[36](II-3)。

　　4. 预防

　　4.1 乙型肝炎疫苗预防

　　接种乙型肝炎疫苗是预防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接种对象主要是新生儿[37]，其次为婴幼儿，15岁以下未免疫人群和高危人群(如医务人员、经常接触血液的人员、托幼机构工作人员、器官移植患者、经常接受输血或血液制品者、免疫功能低下者、易发生外伤者、HBsAg阳性者的家庭成员、男性同性恋或有多个性伴侣和静脉内注射毒品者等)。乙型肝炎疫苗免疫前是否需要筛查 HBV感染标志物，主要是从成本效益考虑，而不是从安全性考虑。自1982年全球实施乙型肝炎疫苗普遍接种以来的实践证明，该疫苗在接种前不筛查是安全的。

　　乙型肝炎疫苗全程需接种3针，按照0、1、6个月程序，即接种第1针疫苗后，间隔1个月及6个月注射第2及第3针疫苗。新生儿接种乙型肝炎疫苗要求在出生后24 h内接种，越早越好。接种部位新生儿为臀前部外侧肌肉内，儿童和成人为上臂三角肌中部肌内注射。

　　单用乙型肝炎疫苗阻断母婴传播的阻断率为87.8%[38](II-3)。对HBsAg阳 性母亲的新生儿，应在出生后24h内尽早(最好在出生后12h)注射乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，剂量应≥100 IU，同时在不同部位接种10μg重组酵母或20μg中国仓鼠卵母细胞 (CHO)乙型肝炎疫苗，在1个月和6个月时分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗，可显著提高阻断母婴传播的效果[37,38] (II-3)。也可在出生后12 h内先注射1针HBIG，1个月后再注射第2针HBIG，并同时在不同部位接种1针10μg重组酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，间隔1个月和6个月分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗[39]。新生儿在出生12h内注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg阳性母亲的哺乳[40,41](III)。

　　对HBsAg阴 性母亲的新生儿可用5或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫;对新生儿时期未接种乙型肝炎疫苗的儿童应进行补种，剂量为5μg或10μg重组酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗;对成人建议接种20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。对免疫功能低下或无应答者，应增加疫苗的接种剂 量(如60μg)和针次;对3针免疫程序无应答者可再接种3针，并于第2次接种3针乙型肝炎疫苗后1~2个月检测血清中抗-HBs，如仍无应答，可接种1 针60μg 重组酵母乙型肝炎疫苗。

　　接种乙型肝炎疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年[42]，因此，一般人群不需要进行抗-HBs监测或加强免疫。但对高危人群可进行抗-HBs监测，如抗-HBs< 10mIU/ml，可给予加强免 疫[43] (III)。

　　4.2 切断传播途径

　 　大力推广安全注射(包括针灸的针具)，并严格遵循医院感染管理中的标准预防(standard precaution)原则。服务行业所用的理发、刮脸、修脚、穿刺和文身等器具也应严格消毒。注意个人卫生，不和任何人共用剃须刀和牙具等用品。进行正 确的性教育，若性伴侣为HBsAg阳性者，应接种乙型肝炎疫苗或采用安全套;在性伙伴健康状况不明的情况下，一定要使用安全套以预防乙型肝炎及其他血源性或性传播疾病。对HBsAg阳性的孕妇，应避免羊膜腔穿刺，并缩短分娩时间，保证胎盘的完整性，尽量减少新生儿暴露于母血的机会。

　　4.3 意外暴露后HBV感染的预防

　　在意外接触HBV感染者的血液和体液后，可按照以下方法处理[44]：

　　1. 血清学检测：应立即检测HBV DNA、HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBc、ALT 和 AST，并在3个月和6个月内复查。

　 　2. 主动和被动免疫：如已接种过乙型肝炎疫苗，且已知抗-HBs≥10 IU/L者，可不进行特殊处理。如未接种过乙型肝炎疫苗，或虽接种过乙型肝炎疫苗，但抗-HBs< 10 IU/L或抗-HBs水平不详， 应立即注射HBIG 200~400 IU，并同时在不同部位接种1针乙型肝炎疫苗(20μg)，于1个月和6个月后分别接种第2和第3针乙型肝炎疫苗(各20μg)。

　　4.4 对患者和携带者的管理

　　在诊断出急性或慢性乙型肝炎时，应按规定向当地疾病预防控制中心报告，并建议对患者的家庭成员进行血清HBsAg、抗-HBc和抗-HBs检测，并对其中的易感者(该3种标志物均阴性者)接种乙型肝炎疫苗。

　　乙型肝炎患者和携带者的传染性高低主要取决于血液中HBV DNA水平，而与血清ALT、AST或胆 红素水平无关。(对乙型肝炎患者和携带者的随访见本指南“患者的随访”)

　　对慢性HBV携带者及HBsAg携带者(见本指南 “临床诊断”)，除不能捐献血液、组织器官及从事国家明文规定的职业或工种外，可照常工作和学习，但应定期进行医学随访。

　　5. 临床诊断

　　既往有乙型肝炎病史或HBsAg阳性超过6个月，现HBsAg和(或)HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。根据HBV感染者的血清学、病毒学、生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为以下类型。

　　5.1 慢性乙型肝炎

　　HBeAg阳性慢性乙型肝炎：血清HBsAg、HBeAg阳性、抗-HBe阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。

　　HBeAg阴性慢性乙型肝炎：血清HBsAg阳性，HBeAg持续阴性，抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。

　　根据生物化学试验及其他临床和辅助检查结果，上述两型慢性乙型肝炎也可进一步分为轻度、中度和重度[45]。

　　5.2 乙型肝炎肝硬化

　　乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，其病理学定义为弥漫性肝纤维化伴有假小叶形成。

　　1. 代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh A级。影像学、生物化学或血液学检查有肝细胞合成功能障碍或门静脉高压症(如脾功能亢进及食管胃底静脉曲张)证据，或组织学符合肝硬化诊断，但无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等严重并发症。

　　2. 失代偿期肝硬化：一般属Child-Pugh B、C级。患者已发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症。

　　亦可将代偿期和失代偿期肝硬化再分为活动期或静止期[45]。

　　5.3 携带

　　1. 慢性HBV携带者：多为处于免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次以上均显示血清ALT和AST在正常范围，肝组织学检查无明显异常。

　　2. 非活动性HBsAg携带者：血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA低于最低检测限，1年内连续随访3次以上，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示Knodell肝炎活动指数(HAI) < 4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

　　5.4 隐匿性慢性乙型肝炎

　　血清HBsAg阴性，但血清和(或)肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和(或)抗-HBc阳性，但约20%隐匿性慢性乙型肝炎患者的血清学标志均为阴性。诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤。

　　6. 实验室检查

　　6.1 生物化学检查

　　1. 血清ALT和AST：血清ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用。

　　2. 血清胆红素：通常血清胆红素水平与肝细胞坏死程度有关，但需与肝内和肝外胆汁淤积所引起的胆红素升高鉴别。肝衰竭患者血清胆红素可呈进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限(ULN)，可≥10×ULN;也可出现胆红素与ALT和AST分离现象。

　　3. 血清白蛋白：反映肝脏合成功能，慢性乙型肝炎、肝硬化和肝衰竭患者可有血清白蛋白下降。

　 　4. 凝血酶原时间(PT)及凝血酶原活动度(PTA)： PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝 衰竭的重要诊断标准之一，< 20%者提示预后不良。亦有采用国际标准化比值(INR)来表示此项指标者，INR升高与PTA下降意义相同。

　　5. 胆碱酯酶：可反映肝脏合成功能，对了解病情轻重和监测肝病发展有参考价值。

　　6. 甲胎蛋白(AFP)： AFP明显升高主要见于 HCC，但也可提示大量肝细胞坏死后的肝细胞再生，故应注意AFP升高的幅度、动态变化及其与ALT、AST的消长关系，并结合患者的临床表现和肝脏超声显像等影像学检查结果进行综合分析。

　　6.2 HBV血清学检测

　　HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、 HBeAg、抗-HBe、抗-HBc 和抗-HBc-IgM。

　　HBsAg阳性表示HBV感染;抗-HBs为保护性抗体，其阳性表示对HBV有免疫力，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者;HBsAg转阴且抗-HBs转阳，称为HBsAg血清学转换;HBeAg转阴且抗-HBe转阳，称为HBeAg血清学转换;抗-HBc-IgM阳性提示HBV复制，多见于乙型肝炎急性期，但亦可见于慢性乙型肝炎急性发作;抗-HBc总抗体主要是 抗-HBc-IgG，只要感染过HBV，无论病毒是否被清除，此抗体多为阳性。

　　为了解有无HBV与HDV同时或重叠感染，可测定HDAg、抗-HDV、抗-HDV IgM和HDV RNA。

　　6.3 HBV DNA、基因型和变异检测

　　1. HBV DNA定量检测：可反映病毒复制水平，主要用于慢性HBV感染的诊断、治疗适应证的选择及抗病毒疗效的判断。HBV DNA的检测值可以IU/ml或拷贝/ml表示，根据检测方法的不同，1 IU相当于5~6拷贝[46]。

　　2. HBV基因分型和HBV耐 药相关的基因突变，称为基因型耐药(genotypic resistance)。体外实验显示抗病毒药物敏感性降低并与基因耐药相关，称为表型耐药(phenotypic resistance)。针对一种抗病毒药物出现的耐药突变对另外一种或几种抗病毒药物也出现耐药，称为交叉耐药(cross resistance)。>耐药突变株检测：常用的方法有：(1)基因型特异性引物PCR法;(2)限制性片段长度多态性分析法(RFLP); (3)线性探针反向杂交法(INNO-LiPA);(4)基因序列测定法等。

　　7. 影像学诊断

　　可对肝脏、胆囊、脾脏进行超声显像、CT和MRI等检查。影像学检查的主要目的是监测慢性乙型肝炎的临床进展、了解有无肝硬化、发现占位性病变和鉴别其性质，尤其是筛查和诊断HCC。

　 　肝脏弹性测定(hepatic elastography)是一种无创伤性检查，其优势为操作简便、可重复性好，能够比较准确地识别出轻度肝纤维化和重度肝纤维化或早期肝硬化 [47,48];但其测定成功率受肥胖、肋间隙大小等因素影响，其测定值受肝脏脂肪变、炎症坏死及胆汁淤积的影响，且不易准确区分相邻的两期肝纤维化。

　　8. 病理学诊断

　　肝组织活检的目的是评估慢性乙型肝炎患者肝脏病变程度、排除其他肝脏疾病、判断预后和监测治疗应答。

　　慢性乙型肝炎的病理学特点是明显的汇管区及其周围炎症，浸润的炎症细胞主要为淋巴细胞，少数为浆细胞和巨噬细胞;炎症细胞聚集常引起汇管区扩大，并可破坏界板引起界面肝炎(interface hepatitis)，又称碎屑样坏死(piecemeal necrosis)。亦可见小叶内肝细胞变性、坏死，包括融合性坏死和桥形坏死等，随病变加重而日趋显著。肝脏炎症坏死可导致肝内胶原过度沉积，形成纤维 间隔。如病变进一步加重，可引起肝小叶结构紊乱、假小叶形成最终进展为肝硬化。

　　慢性乙型肝炎的组织学诊断内容包括有病原学、肝组织炎症坏死的分级(G1~4)及纤维化程度的分期(S1~4) [45]。

　　9. 治疗的总体目标

　　慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

　　慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎和抗氧化、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。

　　10. 抗病毒治疗的一般适应证

　　一般适应证包括[49]：(1) HBeAg阳性者，HBV DNA≥10^5 拷贝/ml(相当于20 000 IU/ml) ; HBeAg阴性者，HBV DNA≥10^4拷贝/ml(相当于2000 IU/ml);(2)ALT≥2× ULN;如用IFN治疗，ALT应≥10×ULN，血清总胆红素应< 2×ULN; (3)ALT < 2×ULN，但肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2。

　　对持续HBV DNA阳性、达不到上述治疗标准，但有以下情形之一者，亦应考虑给予抗病毒治疗：

　　1. 对ALT大于ULN且年龄>40岁者，也应考 虑抗病毒治疗(III)。

　　2. 对ALT持续正常但年龄较大者(>40岁)， 应密切随访，最好进行肝活组织检查;如果肝组织学显示Knodell HAI≥4，或炎症坏死≥G2，或纤维化≥S2，应积极给予抗病毒治疗(II)。

　　3. 动态观察发现有疾病进展的证据(如脾脏增大)者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗(III)。

　　在开始治疗前应排除由药物、酒精或其他因素所致的ALT升高，也应排除应用降酶药物后ALT暂时性正常。在一些特殊病例如肝硬化或服用联苯结构衍生物类药物者，其AST水平可高于ALT，此时可将AST水平作为主要指标。

　　11. 干扰素α(IFNα)治疗

　　我国已批准普通IFN α (2a、2b和1b)和聚乙二醇干扰素α (2a和2b)[Peg IFN α(2a和2b)]用于治疗慢性乙型肝炎。

　　荟萃分析结果表明，普通IFN治疗慢性乙型肝炎患者，HBeAg血清学转换率、HBsAg消失率、肝硬化发生率、HCC发生率均优于未经IFN治疗者[50]。有关HBeAg阴性患者的临床试验结果表明，普通IFNα疗程至少1年才能获得较好的疗效[51](II)。

　　国际多中心随机对照临床试验结果显示，HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，聚乙二醇干扰素α-2a(Peg IFNα-2a)治疗(87%为亚洲人)48周，停药随访24周时HBeAg血清学转换率为32%[52];停药随访48周时HBeAg血清学转换率可达43% [53]。国外研究结果显示，对于HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者，应用Peg IFNα-2b也可取得类似的HBV DNA抑制率、HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率[54-56]。

　　对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者(60%为亚洲 人)，用Peg IFN α-2a治疗48周，停药后随访24周时HBV DNA< 2×10^4拷贝/ml(约相当于2000 IU/ml)的患者为43%[57]，停药后随访48周时为42%;HBsAg消失率在停药随访24周时为3%，停药随访至3年时增 加至8%。

　　11.1 IFN抗病毒疗效的预测因素

　　有下列因素者常可取得较好的疗效：(1)治疗前ALT水平较高;(2)HBV DNA < 2×10^8拷贝/ ml[< 4×10^7 IU/ml];(3)女性;(4)病程短;(5)非母婴传播;(6)肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻;(7)对治疗的依从性好;(8)无HCV、HDV或人类免疫缺陷病毒(HIV)合并感染;(9)HBV基因A型;(10)治疗 12周或24周时，血清HBV DNA不能检出[53-55,58](II)。 其中治疗前ALT、HBV DNA水平和HBV基因型，是预测疗效的重要因素 [59,60]。

　　有研究结果表明，在Peg IFNα-2a治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值[61-63]。

　　11.2 IFN治疗的监测和随访

　　治疗前应检查：(1)生物化学指标，包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能;(2)血常规、尿常规、血糖及甲状腺功能;(3)病毒学标志，包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA的基线状态或水平;(4)对于中年以上患者，应作心电图检查和测血压;(5)排除自身免疫性疾病;(6)尿人绒毛膜促性腺激素检测以排除妊娠。

　　治疗过程中应检查：(1)血常规：开始治疗后的第1个月，应每1~2周检测1次血常规，以后每个月检测1次，直至治疗结束;(2)生物化学指标：包括ALT和AST等，治疗开始后每个月检测1次，连续3次，以后随病情改善可每3个月检测1次;(3)病毒学标志：治疗开始后每3个月检测1次HBsAg、HBeAg、抗-HBe和HBV DNA; (4)其他:每3个月检测1次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标，如治疗前就已存在甲状腺功能异常或已患糖尿病者，应先用药物控制甲状腺功能异常或糖尿病，然后再开始IFN治疗，同时应每个月检查甲状腺功能和血糖水平;(5)应定期评估精神状态：对出现明显抑郁症和有自杀倾向的患者，应立即停药并密切监护。

　　11.3 IFN的不良反应及其处理

　　流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛和乏力等，可在睡前注射IFNα，或在注射 IFN的同时服用解热镇痛药。

　　一过性外周血细胞减少：主要表现为外周血白细胞(中性粒细胞)和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≥0.75×10^9/L和(或)血小板< 50×10^9/L, 应降低IFN α剂量;1~2周后复查，如恢复，则逐渐 增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≥0.5×10^9/L和 (或)血小板< 30×10^9/L，则应停药。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞集落刺激因子或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子治疗(III)。

　　精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等精神疾病症状。对症状严重者，应及时停用IFNα，必要时会同神经精神科医师进一步诊治。

　　自身免疫性疾病：一些患者可出现自身抗体，仅少部分患者出现甲状腺疾病(甲状腺功能减退或亢进)、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊共同诊治，严重者应停药。

　　其他少见的不良反应：包括肾脏损害(间质性肾炎、肾病综合征和急性肾衰竭等)、心血管并发症(心律失常、缺血性心脏病和心肌病等)、视网膜病变、听力下降和间质性肺炎等，应停止IFN治疗。

　　11.4 IFN治疗的禁忌证

　　IFN治疗的绝对禁忌证包括：妊娠、精神病史(如严重抑郁症)、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒或吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病。