血小板富集血浆(PRP)在骨科疾病中的短期疗效及长期预后

　　PRP(platelet rich plasma)是来源于人体血浆的血制品，其主要成分是富集的血小板细胞，通常浓度在正常血小板浓度的五倍以上。根据制作流程的不同，PRP内可能包含不同浓度的白细胞和红细胞。从上世纪80年代开始，PRP开始应用于临床治疗，90年代PRP的制作工艺得到了极大的改进，能制作出成分较为单一的PRP。PRP在临床中应用较为广泛，如颌面外科，创伤外科等，其中创伤外科主要是急性及慢性的肌腱疾病，肌肉纤维化，关节囊松弛，关节炎，滑膜炎，半月板或关节软骨损伤等。目前PRP具体的作用机制尚有争议，普遍认为RPR内有生长刺激因子促进组织愈合。

　　PRP有很多的生物学和化学功能，如生物胶，凝血，稳定血流动力学，创面愈合等，此外还可以促进关节内透明质酸的积聚，增加氨基多糖及软骨基质的合成。目前存在大量的PRP制成品，但各种制成品之间疗效没有明确的比较研究。

　　PRP在骨科临床中的应用

　　肌腱

　　肌腱疾病在运动员及活动较多的人群中较为常见(表1)。通常肌腱的疾病采取保守治疗方法，长期持续规律的保守锻炼可以有效的改善患者症状。手术治疗是最后的一个选择，而且手术治疗的具体效果还存疑，有鉴于此，创伤外科医生正致力于开发一种较为有效的保守治疗方法。

　　目前保守治疗方法主要集中在PRP领域，但临床观察到的研究结果存在较多争议。为了避免手术治疗带来的创伤和治疗效果的不确定性，很多学者对PRP治疗慢性肌腱疾病展开了研究。Edward等通过对28例肘关节肌腱疾病的患者进行PRP保守治疗后发现，2-3次的PRP注射可以有效地改善症状和预后，并促进愈合，但在另一个样本量为26例的类似研究中却发现高达42%的患者对最终的治疗效果不满意。Connell等对35例患者采取超声定位下注射PRP治疗肘关节肌腱疾病最终获得了较好的临床结果，此外研究者还发现，治疗6月后肌腱的厚度较治疗开始时显著的变薄。Suresh等报道在B超引导下联合使用空针穿刺和自体血浆注入技术治疗难治性肱骨内上髁炎，可以有效地减少超声探查时注射部位的低回声区及新生血管形成。Mishra等比较了肘关节肌腱疾病患者PRP注射(15例)和布比卡因+肾上腺素注射(5例)的治疗效果，PRP组在功能恢复，疼痛缓解及疗效满意度上均较布比卡因组好。Peerbooms等对比51例激素治疗和49例PRP治疗患者最终的结果预后，发现PRP组能显著降低疼痛和改善功能，激素组在早期改善功能更明显，但持续时间较短;而PRP组能持续改善患者的症状。

　　Kon等对20例跳跃运动员的膝关节痛进行3次腱周PRP注射，发现该方法能显著改善患者疼痛症状和膝关节功能水平，患者满意率高达80%(16/20)。James等学者也得出了类似的结论。在这些研究中同时发现使用超声装置对注射部位的肌腱进行探查时发现这些部位的肌腱的厚度及超声低回声区较注射前要显著减小，但新生血管区域较前无明显变化甚至有所增加。Filardo等比较了传统生理学疗法(16例)和超声引导下PRP注射法(15例)治疗髌腱疾病，发现EQ-VAS，疼痛水平等比较无显著差异，但是PRP组在术后6月能显著改善患者的运动功能。

　　PRP注射治疗跖底筋膜炎的疗效目前已经有大量研究。Kiter比较了54例跖底筋膜炎患者采用PRP，激素及空针注射三种方法治疗后的疗效，发现在10分制的VAS和 AOFAS(American orhtopaedic foot and ankle society)评分上组间比较无显著差异，因此建议PRP及空针注射可以作为跖底筋膜炎的替代疗法。Lee等对64例跖底筋膜炎的患者进行PRP及激素治疗后的疗效进行比较后发现，激素治疗可以在疼痛及功能预后方面提供更长的治疗效果，这个和之后Kalaci等发表的对100例患者的随机对照研究的结果相类似。

　　另一个PRP应用较为热门的领域是断裂肌腱手术修复后PRP的应用，目前主要集中于肩袖及跟腱部位。

　　肩袖治疗：和肩关节镜治疗肩袖损伤相比，PRP并没有显示出什么优势。Maniscalco等报道一例肩袖损伤，撕裂口达10mm的患者进行自体PRP注射治疗，术后6月随访过程中发现患者的疼痛和关节运动度得到了显著的改善，MRI上显示肩袖撕裂部位已愈合。在Randelli等进行53例患者研究中对PRP和关节镜的效果进行了比较，发现PRP组在术后3月内疼痛改善较明显，而其余指标，如SST(simple shoulder test)、University of California，UCLA，Constant-Murley评分均无明显差异。Castricini等对88例患者PRP及肩关节镜术后16月的随访也未发现两者治疗效果有显著差异。

　　跟腱治疗：约25-45%跟腱损伤的患者保守治疗效果较差，最终可能需要手术治疗。保守和手术治疗改善患者症状的疗效目前尚存在较大争议。Devos等报道54例跟腱损伤的患者PRP注射+康复锻炼(治疗组)或者生理盐水注射+康复锻炼(对照组)的24月术后随访结果发现PRP组在疼痛和功能改善方面较对照组无显著差异。Schepull等比较了14例手术治疗患者和16例手术+PRP治疗患者术后功能恢复情况后发现，在弹性模型(elastic modulus)，后跟上升指数(heel raise index)方面两者无显著差异性，但是在跟腱断裂评分这个有重要意义的指标上(Achilles tendon total rupture score，detrimental effect，决定性因素)PRP+手术组较单纯手术组稍低，由此作者认为额外的PRP治疗并不会给患者带来更大的好处，但Sanchez等研究得出了不一致的结论，在他们的研究中，PRP+手术治疗组可以在术后更早开始功能恢复和康复锻炼，并且对PRP注射部位修复跟腱的横断面进行病理学分析时发现其结构更接近正常的跟腱。

　　韧带

　　在美国每年约有60,000-75,000例的前交叉韧带损伤，约半数需要手术介入。韧带修复中应用最为广泛的是自体骨-髌腱、帼绳肌腱及股四头肌腱，良好的韧带修复对早期膝关节的活动至关重要。目前应用最多的是骨-髌腱修复材料，但该技术可能导致供体部位的功能障碍。帼绳肌腱不会出现供体部位的功能障碍，但手术修复时骨面和肌腱移植整合存在一定困难。

　　完整的韧带移植过程包括三个步骤：整合(incorporation)，新韧带形成(neoligament formation)及重塑(remodeling)，而生长因子在这些过程中起到重要的推动作用，基于这个假设研究者们设计了很多临床实验，在韧带修复过程中注入PRP以加快修复和重建速度。Orrego等比较了标准韧带重建技术+3种不同术中处理措施：第一组，标准重建术+骨隧道(tunnel)中植入骨块塞(bone plug);第二组，标准重建术+PRP注射;第三组，标准重建术+PRP注射+骨隧道骨块塞，术后6月随访结果提示：对照组中只有78%韧带显示低信号，而PRP组这一比例为100%，在不同组别中未发现骨-韧带界面的信号改变。这提示血小板可促进植骨成熟过程，而对骨和韧带界面无明显影响。Radice等对标准重建技术和PRP+标准重建技术的对比研究发现，PRP+标准重建技术在MRI上移植韧带达到完全同质性的时间较标准重建技术要缩短一半(179 天VS 369天)。而Silva等通过四组对比研究得出了相反的结论，他们认为PRP组在促进韧带愈合方面没有显著效果。

　　讨论：

　　血小板源性生长因子作用广泛，在医疗的很多领域得到应用，目前已经广泛应用于皮肤科，眼科，牙科，美容整形科、颌面外科及运动医学等领域中。

　　尽管目前有大量关于PRP临床治疗效果及基础应用的研究，但是目前研究者们对于PRP的具体作用机制尚不明确。目前尚无一个广泛接受的PRP浓度标准。血液中常规的血小板浓度为150000至350000/ul，平均浓度为200000/ul，5ml的PRP制剂血小板浓度为1000000/ul，即普通血浆血小板浓度的5倍以上。低浓度的血小板并不能取得相同的治疗效果，而高浓度的血小板和标准浓度的血小板的治疗效果类似，甚至在部分情况下是有害的，可能是因为生长因子的过量毒性。第二个不统一点是PRP制剂的生产技术。根据PRP生产的技术不同，PRP制剂中可能包含大量高浓的血小板及其他类型的细胞，如白细胞，红细胞，其他血浆成分，这些成分可能会对PRP的治疗效果产生影响。目前对于如何激活PRP的认识还不是很透彻。凝血酶和钙离子是血小板激活因子，同时存在其他血小板的激活因子。Cacl可以激活凝血酶，模拟血凝集过程，是一个有效的PRP激活途径。

　　PRP治疗的时间点和时程尚不明确。鉴于上述多个不确定因素，目前很难对PRP具体疗效和其作用机理作出评估。从目前存在的资料来看，PRP可以作为某些疾病的治疗手段，但并不能解决所有问题。明确PRP对哪些疾病有治疗效果非常重要。某些非随机对照结论提示PRP在治疗肌腱疾病方面有着较好的作用，但在进行随机对照研究时的结论往往是相反的。手术治疗肌腱及韧带类疾病因为较多因素的影响很难得出较为肯定的结论。

　　目前大多数临床研究都因缺乏标准对照及随访时间太短而不能得出肯定结论。明确PRP治疗的确切效果不仅需要更加严谨的基础科学研究，还需要科学设计的长随访时间的临床随机对照研究。