免疫调节治疗和抗纤维化治疗

　　(1)免疫调节治疗：

　　①糖皮质激素及免疫遏制药：虽然糖皮质激素不能控制疾病的进展，但 对关节炎、肌炎、心包炎、心肌损害、肺间质病变炎症期均有一定疗效。联合免疫遏制药治疗，可提高疗效，减少糖皮质激素的用量。泼尼松 30～40mg/d，1个月后减量，以10～15mg/d维持时随临床症状的改善减量。对处于皮肤水肿期的病人应用泼尼松每天20～30mg，可使水肿减 轻。但糖皮质激素不能长期使用，因为它不能阻止本病的进展，而且大剂量可促进急性肾功能衰竭的发生，诱发肾脏危象。适用于伴有炎性肌病或心包炎的硬皮病病 人。

　　双盲对照治疗试验发现苯丁酸氮疥(瘤可宁)和氟尿嘧啶对SSc无效。甲氨蝶呤和环孢素A(CsA)在少数人试用中有一定疗效，但CsA的肾毒性限制了它的应用。

　 　②免疫遏制药：激活的免疫系统在系统性硬化病病人的血管损伤及纤维化病变中均起重要的刺激作用，而且其**的损伤效应可能发生在疾病的早期。因此，有人 认为对已有显著的细胞免疫和体液免疫异常的病人，应使用免疫遏制药，如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)、氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)、环磷酰胺 (Cyclophosphamide)、甲氨蝶呤(Methotrexate)、硫唑嘌呤(Azathioprine)、环孢霉素 A(Cyclosporin A)、硫鸟嘌呤(6-硫代鸟嘌呤)等，但它们的确切远期疗效尚有待临床进一步验证。有报道环磷酰胺与糖皮质激素或血浆置换法 (Plasmapheresis)联合应用可改善呼吸困难，提高疗效，减少糖皮质激素剂量。有人认为环孢霉素A对硬皮病的治疗有帮助，但由于其肾毒性作用 使其应用受到一定限制。

　　(2)抗纤维化治疗(结缔组织形成遏制药)：

　　纤维化一旦 出现，难以治疗。因为目前还没有安全有效的方法既能除去过度生长的不可溶性的交联的胶原纤维，又不损伤器官或组织的结构支架。有人主张尽可能在疾病早期采 用抗纤维化治疗，但这类药物起效缓慢，一般主张与免疫遏制药联合应用，以增进疗效。对于局限性硬皮病，如不出现内脏损害，可不用抗纤维化治疗，常用的结缔 组织形成遏制药有：

　　青霉胺是一种免疫调节药，由于它能干预胶原的交联，因而广泛地用于治疗SSc，对遏制皮肤硬化及内脏损害有一定作 用，口服0.5～1.0g/d，1～3年能收到疗效。其疗效与病程、疗程及药物总量有关。一个大样本回顾性的研究发现，该药应用2年后，增厚的皮肤得到明 显的改善，与未治疗组比较，5年存活率明显增加，数年后重新评价此药证实了这个结论。另外试验发现，IFN-γ可以使成纤维细胞增生下调并减少胶原的生 成。

　　①青霉胺(D-青霉胺)：青霉胺治疗硬皮病具有两方面的作用：其一，是影响胶原的生物合成，因为胶原分子上存在许多醛基，相邻胶原 分子的醛基缩合，使胶原链之间发生交联，形成胶原纤维。青霉胺可与这些醛基结合，阻断胶原链之间的交联作用，从而遏制新胶原的成熟和稳定，并能激活胶原 酶，使已形成的胶原纤维降解，减少可溶性胶原向不可溶性胶原的转化。其二，是青霉胺具有免疫遏制作用，在体外可遏制T淋巴细胞的活性。美国的Steen 1993年和1982年分别报道了对152例和73例硬皮病病人用青霉胺治疗的对照研究结果，发现治疗2年时可明显改善皮肤硬化，5年生存率明显高于对照 组，达80%。另有学者进行了15年的治疗观察，亦报道了相似的结果。

　　青霉胺的使用宜从小剂量开始，逐渐加量，开始每天250mg，以 后每2～4周，日剂量增加125mg，直至750～1000mg/d，一般维持每天用药量在500～1000mg，为达较好吸收效果，应在餐前1h或餐后 2h服药，持续用药2～3年，效果较好。可使皮肤增厚、硬化和营养状态得到明显改善，亦能减少肺等器官受累的发生率，提高存活率。青霉胺常见的副反应有骨 髓遏制、肾脏损害、口腔溃疡、食欲不振、皮疹、发热。用药期间病人应每月做血、尿常规检查。

　　②α-和γ-干扰素(α-andγ- interferon)：α-和γ-干扰素在体外可以遏制胶原的合成，以及皮肤和滑液成纤维细胞的增殖。作为胶原合成遏制药γ-干扰素比α-干扰素作用更 强，但γ-干扰素在体外可导致巨噬细胞激活，MHC-Ⅱ类抗原在成纤维细胞和内皮细胞的表达，增加IL-2R及IgG Fc的受体的表达并增加细胞内黏附分子(ICAM)-1在内皮细胞的表达。有报道对19例硬皮病病人用干扰素治疗3年取得很好效果，使Ⅰ型胶原的合成明显 减少。但其远期疗效尚有待进一步验证。

　　③秋水仙碱(Colchicine)：秋水仙碱通过影响胶原代谢而治疗硬皮病。一方面它可通过破 坏成纤维细胞骨架中微管的形成而遏制胶原的产生;另一方面通过增加胶原酶的活性，来阻止胶原的堆积。每天用量为0.5～1.5mg，连用3个月至数年，对 雷诺现象、皮肤硬化及食管病变有一定疗效。主要副作用有腹痛、腹泻、脱发、性腺遏制、恶心、呕吐等。如腹泻明显可减量或给半乳糖甙酶(β- galactosidase)，以减轻症状。

　　④积雪苷(Asiaticoside)：这是从植物积雪草中提取的一种有效成分，在国外的 商品名为Madecassol。它能遏制成纤维细胞的增殖和活性，对结缔组织的基质和纤维成分具有遏制作用，可软化结缔组织。用法为每天20～40mg， 分次口服，亦可用20mg肌内注射，每周2～3次，用药1～3个月见效，可消除组织浮肿，使硬化的皮肤变软，缓解关节疼痛，促进溃疡愈合。