强直性脊柱炎的治疗

　　【概述】 强直性脊柱炎(Ankylosing Spondylitis，AS)是一种慢性进行性疾病，主要侵犯骶髂关节，脊柱骨突，脊柱旁软组织及外周关节，并可伴发关节外表现。严重者可发生脊柱畸形和关节强直。AS是脊柱关节病的原型或称原发性AS;其他脊柱关节病并发的骶髂关节炎为继发性AS。通常所指及本指南所指均为前者。 AS的患病率在各国报道不一，日本本土人为0.05%~0.2%，我国患病率初步调查为0.26%。以往认为本病男性多见，男女之比为10.6：1;现报告男女之比为5：1，只不过女性发病较缓慢及病情较轻。发病年龄通常在13~31岁，30岁以后及8岁以前发病者少见。 AS的病因未明。从流行病学调查发现，基因和环境因素在本病的发病中发挥作用。已证实，AS的发病和HLA-B27(下称B27)密切相关，并有明显家族发病倾向。正常人群的B27阳性率因种族和地区不同差别很大，如欧洲的白种人为4%~13%，我国为2%~7%，可是AS患者的B27的阳性率在我国患者达91%。另有资料显示，AS的患病率在普通人群为0.1%，在AS患者的家系中为4%，在B27阳性的AS患者的一级亲属中高达11%~25%，这提示 B27阳性者或有AS家族史者患AS的危险性增加。但是，大约80%的B27阳性者并不发生AS，以及大约10%的AS患者为B27阴性，这提示还有其他因素参与发病，如肠道细菌及肠道炎症。 AS的病理性标志和早期表现之一为骶髂关节炎。脊柱受累到晚期的典型表现为竹节状脊柱。外周关节的滑膜炎在组织学上与类风湿关节炎难以区别。肌腱末端病为本病的特征之一。因主动脉根部局灶性中层坏死可引起主动脉环状扩张，以及主动脉瓣膜尖缩短变厚，从而导致主动脉瓣关闭不全。

　　【临床表现】 本病发病隐袭。患者逐渐出现腰背部或骶髂部疼痛和/或发僵，半夜痛醒，翻身困难，晨起或久坐后起立时腰部发僵明显，但活动后减轻。有的患者感臀部钝痛或骶髂部剧痛，偶尔向周边放射。咳嗽、打喷嚏、突然扭动腰部疼痛可加重。疾病早期疼痛多在一侧呈间断性，数月后疼痛多在双侧呈持续性。随病情进展由腰椎向胸颈部脊椎发展，则出现相应部位疼痛、活动受限或脊柱畸形。据报道，我国患者中大约45%的患者是从外周关节炎开始发病。24%~75%的AS患者在病初或病程中出现外周关节病变，以膝、髋、踝和肩关节居多，肘及手和足小关节偶有受累。非对称性、少数关节或单关节，及下肢大关节的关节炎为本病外周关节炎的特征。我国患者除髋关节外，膝和其他关节的关节炎或关节痛多为暂时性，极少或几乎不引起关节破坏和残疾。髋关节受累占38%~66%，表现为局部疼痛，活动受限，屈曲孪缩及关节强直，其中大多数为双侧，而且94%的髋部症状起于发病后头5年内。发病年龄小，及以外周关节起病者易发生髋关节病变。 本病的全身表现轻微，少数重症者有发热、疲倦、消瘦、贫血或其他器官受累。跖底筋膜炎、跟腱炎和其他部位的肌腱末端病在本病常见。1/4的患者在病程中发生眼色素膜炎，单侧或双侧交替，一般可自行缓解，反复发作可致视力障碍。神经系统症状来自压迫性脊神经炎或坐骨神经痛、椎骨骨折或不全脱位以及马尾综合征，后者可引起阳萎、夜间尿失禁、膀胱和直肠感觉迟钝、踝反射消失。极少数患者出现肺上叶纤维化。有时伴有空洞形成而被认为结核，也可因并发霉菌感染而使病情加剧。主动脉瓣闭锁不全及传导障碍见于3.5%~10%的患者。AS可并发IgA肾病和淀粉样变性。

　　诊断要点】

　　1.诊断线索 对本病诊断的较好线索是患者的症状、关节体征和关节外表现及家族史。AS最常见的和特征性早期主诉为下腰背发僵和疼痛。由于腰背痛是普通人群中极为常见的一种症状，但大多数为机械性非炎性背痛，而本病则为炎性疼痛。以下5项有助于脊柱炎引起的炎性背痛和其他原因引起的非炎性背痛的鉴别：(1)背部不适发生在40岁以前;(2)缓慢发病;(3)症状持续至少3个月;(4)背痛伴发晨僵;(5)背部不适在活动后减轻或消失。以上5项有4项符合则支持炎性背痛。

　　2.体格检查 骶髂关节和椎旁肌肉压痛为本病早期的阳性体征。随病情进展可见腰椎前凸变平，脊柱各个方向活动受限，胸廓扩展范围缩小，及颈椎后突。

　　以下几种方法可用于检查骶髂关节压痛或脊柱病变进展情况：(1)枕壁试验：正常人在立正姿势双足跟紧贴墙根时，后枕部应贴近墙壁而无间隙。而颈僵直和(或)胸椎段畸形后凸者该间隙增大至几厘米以上，致使枕部不能贴壁。(2)胸廓扩展：在第4肋间隙水平测量深吸气和深呼气时胸廓扩展范围，两者之差的正常值不小于2.5cm，而有肋骨和脊椎广泛受累者则使胸廓扩张减少。(3)Schober试验：于双髂后上棘连线中点上方垂直距离10cm及下方5cm处分别作出标记，然后嘱患者弯腰(保持双膝直立位)测量脊柱**前屈度，正常移动增加距离在5cm以上，脊柱受累者则增加距离少于4cm。(4)骨盆按压：患者侧卧，从另一侧按压骨盆可引起骶髂关节疼痛。(5)Patrick试验(下肢4字试验)：患者仰卧，一侧膝屈曲并将足跟放置到对侧伸直的膝上。检查者用一只手下压屈曲的膝(此时髋关节在屈曲、外展和外旋位)，并用另一只手压对侧骨盆，可引出对侧骶髂关节疼痛则视为阳性。有膝或髋关节病变者也不能完成4 字试验。

　　3.影像学检查 X线表现具有诊断意义。AS最早的变化发生在骶髂关节。该处的X线片显示软骨下骨缘模糊，骨质糜烂，关节间隙模糊，骨密度增高及关节融合。通常按X线片骶髂关节炎的病变程度分为5级：0级为正常，Ⅰ级可疑，Ⅱ级有轻度骶髂关节炎，Ⅲ级有中度骶髂关节炎，Ⅳ级为关节融合强直。对于临床可疑病例，而X线片尚未显示明确的或Ⅱ级以上的双侧骶髂关节炎改变者，应该采用计算机断层(CT)检查。该技术的优点还在于假阳性少。但是，由于骶髂关节解剖学的上部为韧带，因其附着引起影像学上的关节间隙不规则和增宽，给判断带来困难。另外，类似于关节间隙狭窄和糜烂的骶髂关节髂骨部分的软骨下老化是一自然现象，不应该视为异常。磁共振成像技术(MRI)对了解软骨病变优于CT，但在判断骶髂关节炎时易出现假阳性结果，又因价格昂贵，目前不宜做为常规检查项目。 脊柱的X线片表现有椎体骨质疏松和方形变，椎小关节模糊，椎旁韧带钙化以及骨桥形成。晚期广泛而严重的骨化性骨桥表现称为“竹节样脊柱”。耻骨联合、坐骨结节和肌腱附着点(如跟骨)的骨质糜烂，伴邻近骨质的反应性硬化及绒毛状改变，可出现新骨形成。 4.实验室检查 活动期患者可见血沉增快，C~反应蛋白增高及轻度贫血。类风湿因子阴性和免疫球蛋白轻度升高。虽然AS患者HLA-B27阳性率达90%左右，但无诊断特异性，因为正常人也有HLA-B27阳性。HLA-B27阴性患者只要临床表现和影像学检查符合诊断标准，也不能排除AS可能。 5.诊断标准 近年来有不同标准，但现仍沿用1966年纽约标准，或1984年修订的纽约标准。但是，对一些暂时不符合上述标准者，可参考欧洲脊柱关节病初步诊断标准，符合者也可列入此类进行诊断和治疗，并随访观察。

　　(1)纽约标准(1966年)：有X片证实的双侧或单侧骶髂关节炎(按前述0~Ⅳ级分级)，并分别附加以下临床表现的1条或2条，即，①腰椎在前屈、侧屈和后伸的3个方向运动均受限;②腰背痛史或现有症状;③胸廓扩展范围小于2.5cm。根据以上几点，诊断肯定的 AS要求有： X线片证实的Ⅲ~Ⅳ级双侧骶髂关节炎，并附加上述临床表现中的至少1条;或者X线证实的Ⅲ~Ⅳ级单侧骶髂关节炎或Ⅱ级双侧骶髂关节炎，并分别附加上述临床表现的1条或2条。 (2)修订的纽约标准(1984年)：①下腰背痛的病程至少持续3个月，疼痛随活动改善，但休息不减轻;②腰椎在前后和侧屈方向活动受限;③胸廓扩展范围小于同年龄和性别的正常值;④双侧骶髂关节炎Ⅱ~Ⅳ级，或单侧骶髂关节炎Ⅲ~Ⅳ级。如果患者具备④并分别附加①~③条中的任何1条可确诊为AS。 (3)欧洲脊柱关节病研究组标准：炎性脊柱痛或非对称性以下肢关节为主的滑膜炎，并附加以下项目中的任何一项，即：①阳性家族史;②银屑病;③炎性肠病;④关节炎前1个月内的尿道炎、宫颈炎或急性腹泻;⑤双侧臀部交替疼痛;⑥肌腱末端病;⑦骶髂关节炎。

　　【治疗方案及原则】 AS尚无治疗方法。但是患者如能及时诊断及合理治疗，可以达到控制症状并改善预后。应通过非药物、药物和手术等综合治疗，缓解疼痛和发僵，控制或减轻炎症，保持良好的姿势，防止脊柱或关节变形，以及必要时矫正畸形关节，以达到改善和提高患者生活质量目的。

　　1. 非药物治疗 (1)对患者及其家属进行疾病知识的教育是整个治疗计划中不可缺少的一部分，有助于患者主动参与治疗并与医师的合作。 长期计划还应包括患者的社会心理和康复的需要。 (2)劝导患者要谨慎而不间断地进行体育锻炼，以取得和维持脊柱关节的较好位置，增强椎旁肌肉和增加肺活量，其重要性不亚于药物治疗。 (3)站立时应尽量保持挺胸、特需和双眼平视前方的姿势。坐位也应保持胸部直立。应睡硬板床，多取仰卧位，避免促进屈曲畸形的体位。枕头要矮，一旦出现上胸或颈椎受累应停用枕头。 (4)减少或避免引起持续性疼痛的体力活动。定期测量身高。保持身高记录是防止不易发现的早期脊柱弯曲的一个好措施。 (5)对疼痛或炎性关节或其他软组织选择必要的物理治疗。

　　2. 药物治疗 (1)非甾类抗炎药(简称抗炎药)：这一类药物可迅速改善患者腰背部疼痛和发僵，减轻关节肿胀和疼痛及增加活动范围，无论早期或晚期AS患者的症状治疗都是优选的。抗炎药种类繁多，但对AS的疗效大致相当。吲哚美辛对AS的疗效尤为显著，但不良反应较多。如患者年轻，又无胃肠、肝、肾及其他器官疾病或其他禁忌证，吲哚美辛可作为优选药物。方法为：吲哚美辛25mg，每日3次，饭后即服。夜间痛或晨僵显著者，晚睡前用吲哚美辛栓剂50mg或100mg，塞入肛门内，可获得明显改善。其他可选用的药物如阿西美辛90mg每日1次。双氯芬酸通常每日总剂量为75~150mg;萘丁美酮1000mg，每晚1次;美洛昔康15mg，每日1次;及依托度酸400mg，每日1次;罗非昔布25mg每日1次;塞来昔布200mg每日2次，也用于治疗本病。 抗炎药的不良反应中较多的是胃肠不适，少数可引起溃疡;其他较少见的有头痛、头晕，肝、肾损伤，血细胞减少，水肿，高血压及过敏反应等。医师应针对每例患者的具体情况选用一种抗炎药物。同时使用2种或2种以上的抗炎药不仅不会增加疗效，反而会增加药物不良反应，甚至带来严重后果。抗炎药物通常需要使用2个月左右，待症状完全控制后减少剂量，以最小有效量巩固一段时间，再考虑停药，过快停药容易引起症状反复。如一种药物治疗2~4周疗效不明显，应改用其他不同类别的抗炎药。在用药过程中应始终注意监测药物不良反应并及时调整。 (2)柳氮磺吡啶：本品可改善AS的关节疼痛、肿胀和发僵，并可降低血清IgA水平及其他实验室活动性指标，特别适用于改善AS患者的外周关节炎, 并对本病并发的前色素膜炎有预防复发和减轻病变的作用。至今，本品对AS的中轴关节病变的治疗作用及改善疾病预后的作用均缺乏证据。通常推荐用量为每日 2.0g，分2~3次口服。剂量增至3.0g/d, 疗效虽可增加，但不良反应也明显增多。本品起效较慢，通常在用药后4~6周。为了增加患者的耐受性。一般以0.25g，每日3次开始，以后每周递增 0.25g，直至1.0g，每日2次，或根据病情，或患者对治疗的反应调整剂量和疗程，维持1~3年。为了弥补柳氮磺吡啶起效较慢及抗炎作用欠强的缺点，通常选用一种起效快的抗炎药与其并用。本品的不良反应包括消化系症状，皮疹，血细胞减少，头痛，头晕以及男性精子减少及形态异常(停药可恢复)。磺胺过敏者禁用。 (3)甲氨蝶呤：活动性AS患者经柳氮磺吡啶和非甾类抗炎药治疗无效时，可采用甲氨蝶呤。但经对比观察发现，本品仅对外周关节炎、腰背痛和发僵及虹膜炎等表现，以及血沉和C~反应蛋白水平有改善作用，而对中轴关节的放射线病变无改善证据。通常以甲氨蝶呤7.5~15mg，个别重症者可酌情增加剂量，口服或注射，每周1次，疗程半年~3年不等。同时，可并用1种抗炎药。尽管小剂量甲氨蝶呤有不良反应较少的优点，但其不良反应仍是治疗中**注意的问题。这些包括胃肠不适，肝损伤，肺间质炎症和纤维化，血细胞减少，脱发，头痛及头晕等，故在用药前后应定期复查血常规，肝功能及其他有关项目。 (4)糖皮质激素： 少数病例即使用大剂量抗炎药也不能控制症状时，甲基泼尼松龙15mg/(kg.d)冲击治疗，连续3天，可暂时缓解疼痛。对其他治疗不能控制的下背痛，在 CT指导下行皮质类固醇骶髂关节注射，部分患者可改善症状，疗效可持续3个月左右。本病伴发的长期单关节(如膝)积液，可行长效皮质激素关节腔注射。重复注射应间隔3~4周，一般不超过2~3次。糖皮质激素口服治疗既不能阻止本病的发展，还会因长期治疗带来不良反应。 (5)其他药物：一些男性难治性AS患者应用沙利度胺(Thalidomide，反应停)后，临床症状和血沉及C~反应蛋白均明显改善。初始剂量 50mg/d，每10天递增50mg，至200mg/d维持，国外有用300mg/d维持。用量不足则疗效不佳，停药后症状易迅速复发。本品的不良反应有嗜睡，口渴，血细胞下降，肝酶增高，镜下血尿及指端麻刺感等。因此对选用此种治疗者应做严密观察，在用药初期应每周查血和尿常规，每2~4周查肝肾功能。对长期用药者应定期做神经系统检查，以便及时发现可能出现的外周神经炎。

　　3. 生物制剂 国外已将缓肿瘤坏死因子-α用于治疗活动性或对抗炎药治疗无效的AS，至今有Infliximab和Etanercept两种制剂。Infliximab 是缓肿瘤坏死因子的单克隆抗体，其用法为：3~5mg/kg，静点，间隔4周重复1次，通常使用3~6次，治疗后患者的外周关节炎、肌腱末端炎及脊柱症状，以及C~反应蛋白均可得到明显改善。但其长期疗效及对中轴关节X线病变的影响如何，尚待继续研究。本品的不良反应有感染，严重过敏反应及狼疮样病变等。 Etanercept是一种重组的人可溶性肿瘤坏死因子受体融合蛋白，能可逆性地与TNFα结合，竞争性遏制TNFα与TNF受体位点的结合。国外已用于治疗活动性AS。以本品25mg，皮下注射，每周2次，连用4个月，治疗中患者可继续原用剂量的抗风湿药物。80%的患者病情可获改善，如晨僵，脊背痛，肌腱末端炎，扩胸度，血沉和C~反应蛋白等。显示本品疗效快且疗效不随用药时间延续而降低。本品主要不良反应为感染。 目前我国尚无使用以上两种生物制剂治疗AS的经验和报告。

　　4. 外科治疗 髋关节受累引起的关节间隙狭窄，强直和畸形，是本病致残的主要原因。为了改善患者的关节功能和生活质量，人工全髋关节置换术是较好选择。置换术后绝大多数患者的关节痛得到控制，部分患者的功能恢复正常或接近正常，置入关节的寿命90%达10年以上。 应强调指出的是，本病在临床上表现的轻重程度差异较大，有的患者病情反复持续进展，有的长期处于相对静止状态，可以正常工作和生活。 但是，发病年龄较小，髋关节受累较早，反复发作虹膜睫状体炎和继发性淀粉样变性，诊断延迟，治疗不及时和不合理，以及不坚持长期功能锻炼者预后差。 总之，这是一种慢性进展性疾病，应在专科医师指导下长期随诊。

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