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重症肌无力

重症肌无力的就诊指南

时间: 2013-03-25 15:20   来源: 求医网   编辑: 求医小编

  概述

  重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是一种主要累及神经肌肉接头突触后膜上乙酰胆碱受体 (acetylcholine receptor,AchR)的自身免疫性疾病。临床主要表现为部分或全身骨骼肌无力和易疲劳,活动后症状加重,经休息和胆碱酯酶抑制剂(cholinesterase inhibitors,ChEI)治疗后症状减轻。也可累及心肌与平滑肌,表现出相应的内脏症状。发病率为8~20/10万,患病率为50/10万,我国南方发病率较高。本病具有缓解与复发的倾向,可发生于任何年龄,但多发于儿童及青少年,女性比男性多,晚年发病者又以男性多。

  重症肌无力患者常合并甲状腺功能亢进、甲状腺炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎和天疱疮等其他自身免疫性疾病。

  病因及发病机制

  重症肌无力是神经肌肉接头突触后膜上的乙酰胆碱受体受累,由乙酰胆碱受体抗体介导的体液免疫、T细胞介导的细胞免疫依赖性、补体参与的自身性疾病,胸腺是激活和维持重症肌无力自身免疫反应的重要因素,某些遗传及环境因素也与重症肌无力的发病机制密切相关。

  1.乙酰胆碱受体抗体

  近年来根据超微结构的研究发现,本病主要是突触后膜乙酰胆硷受体(AChR)发生的病变所致。电镜检查见终板的突触前神经末梢中的囊泡数目和直径均无改变,但突触间隙变宽,突触后膜的皱褶变浅变少,所以突触后膜的面积和乙酰胆硷受体数量减少。用从电鳗的放电器官提取并经纯化的乙酰胆硷受体作为抗原与佐剂相混合,免疫接种于兔、猴、鼠等,在第二交注射抗原后,可造成实验性自身免疫性重症肌无力模型,并在动物的血清中测到抗乙酰胆硷受体抗体(抗AChRab)。临床上约85%患者血清中也可以测到抗AchRab,但抗体浓度与病情严重度不一定平行一致。最新研究表明,这与患者血浆中免疫球蛋白IgG阻断了AChR的钠通道有关。这也解释了部份抗AChRab阴性患者的发病机制。

  2.自身免疫系统异常

  很多临床现象也提示该病和免疫机制紊乱有关。临床研究发现,本病患者体内许多免疫指标异常,经治疗后临床症状消失但异常的免疫指标却不见改变,这也许是本病病情不稳定,容易复发的一个重要因素。在约70%病例中有胸腺增生,并出现淋巴细胞生发中心;另15%患者有胸腺瘤, 胸腺中的“肌样细胞”具有AchR的抗原性,对AchR抗体的产生有促进作用。此外,患者常伴发其他自家免疫性疾病。部分病员的血清中,可以查到抗核、抗骨骼肌、抗胸腺、抗甲状腺细胞等抗体和类风湿因子。肌肉活检中常见淋巴细胞集结灶。

  3.遗传因素

  本病少数可有家族史(家族性遗传重症肌无力)。组织相容抗原检测发现,欧美国家、日本和我国的患者分别与HLA-DR2、HLA-B12和DR4相关。胸腺细胞功能研究证明,胸腺中肌样上皮细胞表面具有AChR,这种受体在特定的遗传素质影响和胚胎期病毒感染下,导致胸腺内肌样上皮细胞的烟碱型-AChR致敏,产生循环抗体。经过体循环,并在补体激活和参与下,破坏突触后膜,导致突触后膜溶解破坏等一系列形态学改变,从而发生肌无力症状。

  其他 临床发现,某些环境因素如环境污染造成免疫力下降;过度劳累造成免疫功能紊乱;病毒感染或使用氨基糖苷类抗生素或D—青霉素胺等药物诱发某些基因缺陷等。

  诱发和加重因素

  有的患者可有一个长时间的缓解期,但本病患者往往由于精神创伤、情绪激动、全身各种感染、过度劳累、内分泌失调、免疫功能紊乱、妇女月经期、使用麻醉、镇静药物、分娩、手术等等多种因素而复发或加重病情,某些抗生素、如粘菌素、链霉素、卡那霉素等药物均有加重肌无力之作用,心肌偶可受累,可引起突然死亡。因此,重症肌无力症状的反复性成为本病的特点,若因感染或用药不当等引起全身肌无力、吞咽困难、喝水呛咳或伴胸闷、气短等症状时,应及时就医和诊治。

  病理

  重症肌无力​的主要病理改变发生在神经肌肉接头,可见神经肌肉接头的突触间隙加宽,突触后膜皱褶变浅并且数量减少,免疫电镜可见突触后膜崩解,其上AchR明显减少并且可见IgG-C3-AchR结合的免疫复合物沉积等。

  肌纤维本身变化不明显,主要表现为肌纤维凝固、坏死、肿胀。慢性病变可见肌萎缩。受累骨骼肌的肌纤维间小血管周围可见淋巴细胞浸润,称为淋巴溢。急性和严重病例中,肌纤维有散在灶性坏死,并有多形核和巨噬细胞渗出与浸润。部分肌纤维萎缩、肌核密集,呈失神经支配性改变。晚期病例,可见骨骼肌萎缩,细胞内脂肪性变。少数患者可有局灶性或弥散性心肌炎样改变。

  临床表现

  从新生儿到老年人的任何年龄均可发病。女性发病高峰在20~30岁,男性在50~60岁,约60%在30岁以前发病,女性多见,发病多合并胸腺瘤。少数患者有家族史。除少数起病急骤并迅速恶化外,多数起病隐匿,整个病程有波动,缓解与复发交替。晚期患者休息后不能完全恢复。多数病例迁延数年至数十年,靠药物维持。少数病例可自然缓解。

  临床特征

  MG主要症状为骨骼肌稍经活动后即感疲乏,短时休息后又见好转。患者肌无力的显著特点是每日波动性,肌无力于下午或傍晚劳累后加重,晨起或休息后减轻,此种波动现象称之为“晨轻暮重”。 。病程也呈波动陛进展,持续长时间的肌无力波动就称作“缓解”或“恶化”。

  全身骨骼肌均可受累,以眼外肌受累最为常见,其次是面部及咽喉肌以及四肢近端肌肉受累。肌无力常从一组肌群开始,范围逐步扩大。首发症状常为一侧或双侧眼外肌麻痹,如上睑下垂、睁眼无力、斜视和复视,有时双眼睑下垂交替出现,重者眼球运动明显受限,甚至眼球固定,但瞳孔括约肌不受累。少数眼内肌也可受累,瞳孔散大,对光反射迟钝或消失。面部及咽喉肌受累时出现表情淡漠、苦笑面容;连续咀嚼无力、饮水呛咳、吞咽困难;说话带鼻音、发音障碍等。累及胸锁乳突肌和斜方肌时则表现为颈软、抬头困难,转颈、耸肩无力。四肢肌肉受累以近端无力为重,表现为抬臂、梳头、上楼梯困难,腱反射通常不受影响,感觉正常。呼吸肌受累往往会导致不良后果,出现严重的呼吸困难时称之为“危象”。

  除了肌无力症状以外,MG还可以合并胸腺瘤和胸腺增生以及其他与自身免疫有关的疾病如甲状腺功能亢进、甲状腺功能减退、视神经脊髓炎​、多发性硬化​、系统性红斑狼疮​、多发性肌炎​、类风湿性关节炎​和类肌无力综合征(Lambert-Eaton myasthenia syndrome,LEMS)。

  重症肌无力常见的9大症状

  1.眼睑下垂:又称耷拉眼皮。据我们对3100例重症肌无力的分析发现,以眼睑下垂为首发症状者高达73%。可见于任何年龄,尤以儿童多见。早期多为一侧,晚期多为两侧,还有不少病人一侧的眼皮瞪上去时,另一侧的眼皮又耷拉下来,即出现左右交替睑下垂现象。

  2.复视:即视物重影。用两只眼一起看,一个东西看成两个;若遮住一只眼,则看到的是一个。年龄很小的幼儿对复视不会描述,常常代偿性地歪头、斜颈,以便使复视消失而看得清楚,严重者还可表现为斜视。

  3.全身无力:从外表看来好皮好肉的,也没有肌肉萎缩,好像没病一样;但病人常感到严重的全身无力,肩不能抬,手不能提,蹲下去站不起来,甚至连洗脸和梳头都要靠别人帮忙。病人的肌无力症状休息一会儿明显好转,而干一点活又会显着加重,好像是装出来似的。这种病人大多同时伴有眼睑下垂、复视等症状。

  4.咀嚼无力:牙齿好好的,但咬东西没劲,连咬馒头也感到费力。头几口还可以,可越咬越咬不动。吃煎饼、啃烤肉就更难了。

  5.吞咽困难:没有消化道疾病,胃口也挺好,但好饭好菜想吃却咽不下,甚至连水也咽不进。喝水时不是呛入气管引起咳嗽,就是从鼻孔流出来。有的病人由于严重的吞咽困难而必须依靠鼻饲管进食。

  6.面肌无力:由于整个面部的表情肌无力,病人睡眠时常常闭不上眼。平时表情淡漠,笑起来很不自然,就像哭一样,又称哭笑面容。这种面容使人看起来很难受,病人也很痛苦。

  7.说话鼻音,声音嘶哑:就像患了伤风感冒似的。有的病人开会发言或读报时,头几分钟声音还可以,时间稍长,声音就变得嘶哑、低沉,最后完全发不出声音了。打电话时一开始还可以,时间一长别人就听不清他说的什么。这是由于咽喉肌的无力所致。

  8.呼吸困难:这是重症肌无力最严重的一个症状,在短时间内可以让病人致死,故又称其为重症肌无力危象。这是由于呼吸肌严重无力所致。患者感到喘气很困难,夜里不能躺平睡,只能坐着喘。有痰咳不出,既不像心脏病,也不像哮喘病,更不像肺部肿瘤所致。有这种呼吸困难的病人大多同时伴有吞咽困难、四肢无力或眼睑下垂等。

  9.颈肌无力:严重的颈肌无力表现比较突出,患者坐位时有垂头现象,用手撮着下巴才能把头挺起来,若让病人仰卧(不枕枕头)他不能屈颈抬头。

  临床分型

  MG可按发病年龄、肌肉受累的部位和严重性分类、有或无抗AchR抗体和病原等进行分类:

  1.按发病年龄的分类

  暂时性新生儿MG:是由于患有MG的母亲通过胎盘将母亲体内的AchR抗体输送给新生儿所致。仅10%~15%的婴儿于生后几小时表现有MG的临床症状,包括肌张力低下、呼吸困难等。症状一般于1~3周自发性消退,症状严重和影响呼吸者需要支持和毗啶斯的明等药物治疗。

  2.按ActlR抗体阴性或阳性的分类

  (1)血清阳性MG(seropositiVe MG):是获得性自身免疫MG中最常见的一型。仅85%的全身型MG患者和50%~60%的眼肌型MG患者,放射免疫试验Act、R抗体阳性。该型MG的临床和基础研究最多,本文只介绍血清阳性MG。

  (2)血清阴性MG(seronegative MG):约10%~20%的MG患者无ActlR抗体,该亚组称为血清阴性MG(seronegative MG)。血清阴性MG患者的致病抗体尚未查明,已知20%~50%的患者有肌肉一特有酪氨酸激酶(muscle-specific tyrosine kinase,MtlSK)抗体,表现有不同的临床和治疗反应,如肌无力的定位和肌萎缩、对免疫抑制治疗反应不良等。除MuSK抗体外,还可查出其他体液因素,如可逆转的抑制AChR功能的IgG抗体,以及间接抑制AChR功能的非IgG因素(可能为IgM)。

  3.按严重性的分型(Osserman分型)

  Osserman将MG分为4个类型,这种分型目前已被广泛接受。

  Ⅰ型: 眼型(ocular MG)。仅上睑提肌和眼外肌受累,约占20~30%。

  ⅡA型: 轻度全身型(mild generalized MG)。以四肢肌肉轻度无力为主要表现,对药物治疗反应好,无呼吸肌麻痹,约占30%。

  ⅡB型: 中度全身型(moderate generalized MG)。较严重的四肢无力,生活不能自理,药物治疗反应欠佳,但无呼吸困难,约占25%。

  Ⅲ型:急性暴发型(acute fulminate MG)。急性起病,半年内迅速出现严重的肌无力症状和呼吸困难,药物治疗反应差,常合并胸腺瘤,死亡率高,约占15%。

  Ⅳ型: 晚期重症型(late severe MG)。临床症状与Ⅲ型相似,但病程较长,多在2年以上,由I型或II型逐渐进展形成,约占10%。

  4.病原的分类

  (1)获得性自身免疫MG:是最常见的类型。

  (2)暂时性新生儿MG。

  (3)药物诱发性MG:代表药是D-青霉胺诱发MG,其临床表现和典型的获得性自身免疫MG相同,血清AchR抗体也呈阳性,但停药后能缓解和恢复。其他诱发MG样无力的药物还有箭毒、氨基糖苷类、奎宁、普鲁卡因胺和钙通道阻滞剂。

  (4)先天性MG(AchR缺乏症,慢通道综合征和快通道综合征):是一组突触后神经肌肉传导遗传性疾病,有其特征的发病年龄、病理、电生理和治疗。

  此外, MG母亲的新生儿15%可有出生后一过性肌无力症状,称为新生儿型重症肌无力(neonatal MG),表现为吸奶困难、哭声无力、四肢活动减少、全身肌张力降低,多在6周内自然减轻、痊愈。

  肌无力危象

  1、定义 是指MG患者在病程中由于某种原因(如患者本身病情加重或治疗不当)突然发生的病情急剧恶化,呼吸困难,危及生命的危重现象。重症肌无力危象的总发生率为15%。

  2、分型 根据不同的原因,MG危象通常分成3种类型:因胆碱酯酶抑制剂用量不足所致的肌无力危象,胆碱酯酶抑制剂过量所致的胆碱能危象以及无法判定诱因的反拗性危象。

  (1)肌无力危象(myasthenic crisis):大多是由于疾病本身的发展所致,在重症肌无力危象中约占95%。。也可因感染、过度疲劳、精神刺激、月经、分娩、手术、外伤或应用了对神经肌肉传导有阻滞作用的药物,而未能适当增加胆碱酯酶抑制剂的剂量而诱发。常发生于Ⅲ型和Ⅳ型患者。临床表现为患者的肌无力症状突然加重,咽喉肌和呼吸肌极度无力,不能吞咽和咳痰,呼吸困难,语言低微直至不能出声,常伴烦躁不安,大汗淋漓,甚至出现窒息、口唇和指甲紫绀等缺氧症状。可反复发作或迁延成慢性。

  (2)胆碱能危象(cholinergic crisis):即新斯的明过量危象,在重症肌无力的治疗过程中,若因胆碱酯酶抑制剂一时用量过大,乙酰胆碱在神经一肌肉接头处积聚过多,持续作用于乙酰胆碱受体,使突触后膜持续去极化、复极化过程受阻,其绝对和相对不应期延长,神经一肌肉接头处发生胆碱能阻滞而致呼吸肌无力状态。这在重症肌无力危象中约占4%。除上述呼吸困难等症状外,尚有乙酰胆碱蓄积过多症状:包括毒碱样中毒症状(呕吐、腹痛、腹泻、瞳孔缩小、多汗、流涎、气管分泌物增多、心率变慢等),烟碱样中毒症状(肌肉震颤、痉挛和紧缩感等)以及中枢神经症状(焦虑、失眠、精神错乱、意识不清、描搐、昏迷等)。

  (3)反拗危象(brittle crisis):又名无反应性危象。顾名思义,此种危象是指胆碱酯酶抑制剂的剂量未变,但突然对该药治疗无反应而出现了严重的呼吸困难。其发病机制等不如前两型清楚。在重症肌无力危象中约占1%。常见于Ⅲ型MG或胸腺切除术后数天,也可因感染、电解质紊乱或其他不明原因所致。通常无胆碱能副作用表现。

  三种危象可用以下方法鉴别:①腾喜龙试验,因20分钟后作用基本消失,使用较安全。用10mg溶于10ml生理盐水中,先静注2mg,无不适再注射8mg,半分钟注完。数分钟后,肌无力先改善后恶化者为肌无力危象,症状加重者为胆碱能危象,无改善者为反拗性危象。②阿托品试验:以0.5-1.0mg静注,症状恶化,为肌无力危象,反之属胆碱能危象。③肌电图检查:肌无力危象动作电位明显减少波幅降低,胆碱能危象有大量密集动作电位,反拗性危象注射腾喜龙后肌电无明显变化。

   辅助检查

  1、药物试验

  (1)新斯的明试验: 以甲基硫酸新斯的明0.5mg肌注或皮下注射(成年人一般用甲基硫酸新斯的明1~1.5mg(0.02mg/kg)肌注, 2岁以下一般用0.2mg,2岁以上每岁增加 0.1mg,但最大剂量不超过1mg。),注射前和注射后30分钟分别根据上述方法作各项疲劳试验,将两次疲劳试验结果比较,如果有一项或一项以上明显改善,即为阳性,可以确诊。如无反应,可次日用1mg、1.5mg、直至2mg再试,如2mg仍无反应,一般可排除本病。为对抗新斯的明的心动过缓、腹痛、腹泻、呕吐等毒蕈碱样副作用,在注射新斯的明前5分钟先肌注阿托品 0.5~1mg。肌注新斯的明前应该常规检查心电图,发现窦性心动过缓、室性心动过速、明显心肌缺血者禁用。有哮喘病史患者禁用。

  (2)氯化腾喜龙试验: 适用于病情危重、有球麻痹或肌无力危象者。用10mg溶于10ml生理盐水中缓慢静脉注射,至2mg后稍停,若无反应可注射8mg。症状改善者可确诊。

  2、电生理检查

  (1)重复神经电刺激

  重复神经电刺激(repeating nerve stimulation,RNS)为常用的具有确诊价值的检查方法。MG患者表现为典型的突触后膜RNS改变:复合肌肉动作电位(compound muscle action potential, CMAP)波幅正常,活动后无增高或轻度增高,低频刺激(3 Hz、5Hz)CMAP波幅递减15%以上(通常以第4或5波与第1波比较),部分患者高频刺激(20Hz以上)时可出现递减30%以上(通常以最后1个波与第1波比较)。最常选择刺激的神经是腋神经、副神经、面神经和尺神经,通常近端神经刺激阳性率较高。全身型MG患者RNS的阳性率50%-70%,且波幅下降的程度与病情轻重相关。单纯眼肌型患者的阳性率较低。RNS应在停用新斯的明17小时后进行,否则可出现假阴性。

  (2)单纤维肌电图

  单纤维肌电图(single fibre electromyography,SFEMG)是较RNS更为敏感的神经肌肉接头传导异常的检测手段,主要观测指标包括“颤抖”(jitter)和“阻滞”(blocking)。可以在RNS和临床症状均正常时根据“颤抖”的增加而发现神经肌肉传导的异常。在无力的肌肉上如果SFEMG正常则可排除MG。

  3、血清学检查

  (1)AChR抗体: AchR抗体滴度的检测对重症肌无力的诊断具有特征性意义。约30%~50%的单纯眼肌型MG患者可检测到AChR抗体。约80%~90%的全身型MG患者可检测到AChR抗体。抗体检测阴性者不能排除MG的诊断。此外,较低滴度的AchR抗体还可见于无MG的胸腺瘤患者、胆汁性肝硬变、线粒体肌病、红斑性狼疮、多发性肌炎以及骨髓移植后的患者。

  (2)抗骨骼肌特异性受体酪氨酸激酶(抗一MUSK)抗体: 部分AChR抗体阴性的全身型MG患者可检测到抗一MuSK抗体,其余患者可能存在某些神经肌肉接头未知抗原的抗体或因抗体水平/亲和力过低现有手段无法检测。

  (3)抗横纹肌抗体: 包括抗titin抗体、抗RyR抗体等。伴有胸腺瘤或病情较重且对治疗不敏感的MG患者中此类抗体阳性率较高。

  4、疲劳试验(Jolly test)

  病态疲劳性也是重症肌无力诊断要点之一,正常人的肌肉持续性收缩时也会出现疲劳,但是MG患者常常过早出现疲劳,称作病态疲劳。以下几种疲劳试验有助于发现病态疲劳现象。

  (1)提上睑肌疲劳试验:让眼睑下垂的患者用力持续向上方注视,观察开始出现眼睑下垂或加重的时间。

  (2)眼轮匝肌疲劳试验:正常人用力闭眼后有埋睫征存在(即睫毛均可埋进上下眼睑之间)。面肌受累的MG患者持续用力闭眼60秒后可出现埋睫征不全(睫毛大部分了露在外面)、消失甚至闭目不全和露白现象。

  (3)颈前屈肌肌群疲劳试验:患者去枕平卧,令其用力持续抬头,维持45°。正常人可持续抬头120秒。颈前屈肌无力的MG患者,抬头试验持续时间明显缩短,最严重时甚至抬头不能。

  (4)三角肌疲劳试验:令患者双上肢用力持续侧平举90°,观察维持侧平举的时间。正常人应该超过120秒。MG患者三角肌受累时侧平举时间明显缩短。

  (5)髂腰肌疲劳试验:令患者仰卧后一条腿直腿抬高离开床面45°,正常人能维持120秒以上。维持的时间越短,髂腰肌病态疲劳程度越重。

  (6)蹲站:看连续蹲下站立(不用手扶膝)的最多次数。

  5、病理学检查

  肌肉活检的病理学检查特征是神经肌肉接头处突触后膜简单化,皱褶减少、变平坦,乙酰胆碱受体数量减少,有补体激活、免疫复合物存在。

  6、影像学检查

  约15%左右的MG患者同时伴有胸腺瘤。约60%左右MG患者同时伴有胸腺增生,约20%~25%胸腺瘤患者可出现MG症状,纵隔CT检查胸腺瘤检出率可达94%,必要时应行强化扫描进一步明确。

  7、其他检查

  (1)甲状腺功能亢进:5%的MG患者可发现甲状腺功能亢进的临床和化验室证据。

  (2)胸腺瘤:15%的MG患者胸部X线片(10°斜位)可发现胸腺瘤,特别是40岁后的患者。纵隔CT发现率会更高。

  (3)血清免疫学异常:MG是神经肌肉接头处乙酰胆碱受体的自身免疫性疾病,故常可伴有其他自身免疫性疾病,如甲状腺炎、胰岛素依赖型糖尿病、干燥综合征(Sj6gren syndrome)等,故应作相应的检查。另外,部分患者的抗核抗体、类风湿因子也阳性。

  诊断

  MG临床诊断的主要依据是具有病态疲劳性和每日波动性的肌无力表现。确诊依靠细致准确的新斯的明试验,绝大多数患者均是通过此项试验而确诊,但新斯的明试验阴性不能完全排除MG的可能。重复神经电刺激、单纤维肌电图以及AchR抗体检测和肌肉活检检查可以为新斯的明试验不确定的患者提供有价值的实验室诊断依据。

  鉴别诊断

  MG需与其他各种原因导致的眼外肌麻痹、吞咽和构音障碍、颈肌无力以及急性或亚急性四肢弛缓性瘫痪进行鉴别。

  1、眼外肌麻痹

  需与线粒体肌病的慢性进行性眼外肌麻痹型、眼咽型肌营养不良、霍纳氏综合征、动眼神经麻痹、下颌瞬目综合征、老年性睑下垂、Graves病、Fisher综合征、痛性眼肌麻痹综合征进行鉴别。

  2、吞咽困难和构音障碍

  需与多发性肌炎​或皮肌炎、吉兰-巴雷综合征​、假性延髓性麻痹、眼咽型肌营养不良、肌萎缩侧索硬化(延髓型)以及脂质沉积性肌病引起的吞咽困难和构音障碍相鉴别。

  3、急性或亚急性四肢弛缓性瘫痪

  需与Lambert-Eaton肌无力综合征(LEMS)、多发性肌炎或皮肌炎、格林-巴利综合征、周期性瘫痪、进行性脊肌萎缩症、线粒体肌病、脂质沉积性肌病以及甲状腺功能亢进性肌病鉴别。

  LEMS又称肌无力综合征或类重症肌无力,为一组自身免疫性疾病,与MG不同的是,LEMS 为突触前膜病变,其自身抗体的靶抗原为突触前膜和Ach囊泡释放区的钙离子通道。60%以上的LEMS患者血清中可查到抗电压门控的钙通道抗体。本病主要见于男性,男女比例为9:1,多见于50岁左右的老年人,双下肢近端无力明显,很少侵犯眼外肌,常伴有小细胞肺癌或其他部位恶性肿瘤。也可伴有口干和阳痿等自主神经症状以及其他自身免疫性疾病,如甲状腺疾病、类风湿性关节炎、恶性贫血、干燥综合征等。LEMS还可与MG同时存在。本病诊断主要依靠神经重复电刺激试验,MG和LEMS在低频刺激(3 Hz、5Hz)时CMAP波幅改变相似,均递减15%以上。但高频刺激(20Hz以上)时,LEMS患者的CMAP波幅递增100%以上,而MG患者无变化或轻度递减,个别可出现递增现象,但递增一般不超过56%。高频刺激的不同特征可对MG和LEMS进行区别。LEMS患者新斯的明试验改善不明显。 

  治疗

  重症肌无力属于自身免疫性疾病,这类疾病的特点之一就是病程呈慢性迁延性,缓解与恶化交替,大多数病人经过治疗可以达到临床痊愈(即病人的临床症状和体征消失,和正常人一样能正常生活、学习、工作,并停止一切治疗重症肌无力的药物)。

  治疗方法

  (一) 胆碱酯酶抑制剂治疗

  胆碱酯酶抑制剂可以通过抑制胆碱酯酶的活性来增加突触间隙乙酰胆碱的含量。它只是暂时改善症状,维持基本生命活动,争取进一步实施免疫治疗的时间。只有当肌无力影响患者的生活质量,出现明显的四肢无力、吞咽和呼吸困难时才考虑使用胆碱酯酶抑制剂。

  1.适应证适用于除胆碱能危象以外的所有重症肌无力患者。

  2.副作用胆碱酯酶抑制剂有毒蕈碱样(M)一和烟碱样(N)~胆碱系两方面的作用。

  (1)N一胆碱系作用:当用量适当时,对重症肌无力起治疗作用,使肌力增加;当过量时,轻者表现为肌束震颤,重者可因脑内胆碱能神经元持续去极化性传导阻滞,而表现为不同程度的意识障碍甚至昏迷。

  (2)M-胆碱系作用:在治疗重症肌无力中纯属副作用。重者可因心跳骤停、血压骤降而致死亡。故在治疗过程中,一般不宜用M一胆碱系拮抗剂;因轻度M-胆碱系作用有时可能是其严重副作用的先兆或预报,应引起患者和医生的警惕。

  3.常用的胆碱酯酶抑制剂

  (1)新斯的明:

  1)药理作用:甲基硫酸新斯的明溶液稳定性好,供注射。但口服后大部分于肠内破坏,只有未被破坏的部分被吸收,故口服有效剂量为注射剂量的30倍。一般注射甲基硫酸新斯的明0.5mg,口服需用溴化新斯的明15mg。对肢体无力的效果较好。

  2)副作用:它对胃肠和膀胱平滑肌的作用也较强。但在治疗重症肌无力有效剂量时,对心血管和虹膜的作用较不明显。

  3)口服:口服约15分钟起效,30~60分钟作用达高峰,持续约2~6小时后迅速消失。故日量及每2次用药的时间间隔需因人而异。自45mg每日3 7欠(135rng/d)到每2小时1次(日量一般不超过180mg),一般在进餐或作特殊体力劳动前15~30分钟可口服15mg。

  (2)溴化吡啶斯的明(1一甲基一3一氨基吡啶溴化物的二甲基氨基甲酸酯):

  1)制剂:胆碱酯酶抑制剂的糖衣片含60mg。

  2)作用:有起效温和、平稳、作用时间较长(2~8小时)和逐渐减效等特点,故一般投药间期为6~8小时。对延髓支配的肌肉无力效果较好。

  3)用量:治疗重症肌无力可口服60~180mg,每日2~4次,病情严重者可酌情加量。病情一旦控制,作用可维持过夜。

  4)合并用药:对某些病例可与溴化新斯的明合用,一般白天和晚上用呲啶斯的明而早晨用溴化新斯的明。

  5)副作用:很缓和,一般无须加用阿托品。因会加强吗啡及其衍生物和巴比妥类的作用,合并应用时应注意。必要时可用硫酸阿托品,以对抗其M-胆碱系副作用。

  4.胸腺摘除术后用量问题在胸腺摘除后一短时期内,个别患者对胆碱酯酶抑制剂处于超敏状态。当患者于术后所用胆碱酯酶抑制剂的量即使与术前相同甚至更小时,也有过量甚至发生胆碱能危象的可能。建议:术后用术前半量,第3天改回全量。

  5.胆碱酯酶抑制剂只起对症治疗作用,并不能改变其根本的免疫病理过程。

  (二)糖皮质激素

  给予口服糖皮质激素治疗MG,可使70%~80%患者的症状得到缓解或显著改善。如作为一线选择药物的醋酸泼尼松使用方法为:从0.5~1 mg/(kg·d)晨顿服开始,视病情变化情况调整。如病情稳定并趋好转,可维持4~16周后逐渐减量,每2~4周减5~10 mg,至20 mg后每4~8周减5 mg,直至隔日服用最低有效剂量。如病情危重,可使用糖皮质激素冲治疗,期间须严密观察病情变化,因糖皮质激素治疗的4~10 d内可导致肌无力症状一过性加重并有可能促发肌无力危象。其使用方法为:甲泼尼松1000 mg/d静脉注射3 d,然后改为500 mg/d静脉注射2 d;或地塞米松10~20mg/d静脉注射1周;冲击治疗后改为醋酸泼尼松l mg/(kg·d)晨顿服。症状缓解后,维持4~16周后逐渐减量,每2~4周减5~10 mg,至20 mg后每4~8周减5 mg,直至隔日服用最低有效剂量。糖皮质激素剂量换算关系为:氢化可的松20 mg=可的松25mg=醋酸泼尼松5 mg一甲泼尼松4 mg=地塞米松0.75 mg。

  冲击疗法的副作用 可有历时短暂的头痛、头晕、倦怠、面部潮红、口苦或金属味、视物模糊、心悸、荨麻疹、周围浮肿、关节痛、一过性低或高血压、一过性高血糖、低或高血钾、钠潴留、轻度钙增高、血小板减少、胃肠道出血、急性胰腺炎、精神病等。但个别有发生心脏停搏和心律失常而死亡的报道,发生潜在感染的扩散,偶可引起致命性休克。为了防止严重副作用的发生,治疗前应严格掌握适应证,测定并保持血钾、钠、钙和磷等电解质于正常范围,精神状态正常,无胃肠道溃疡和心血管病史,血压正常,排除有潜在感染的可能。每次点滴历时至少30分钟,点滴完后24小时内进行心电监护,在冲击期间和冲击后24小时内应保持电解质平衡。

  (三)免疫抑制药物治疗

  出现下列情况要考虑加用或改用免疫抑制剂:①肾上腺皮质激素疗法不能耐受者;②肾上腺皮质激素疗法无效或疗效缓慢者;③胸腺切除术疗效不佳者;④肾上腺皮质激素减量即复发者;⑤MG伴有胸腺瘤者。

  (1)硫唑嘌呤:单独使用虽有免疫抑制作用但其作用程度不及糖皮质激素,与糖皮质激素联合使用较单用糖皮质激素效果更好。多于使用后3个月左右起效。其使用方法为:按体质量l~3 mg/(kg·d),成人按体质量2~4 rag/(kg·d),分2~3次口服。可长期使用。本药有白细胞和血小板计数减少、脱发等副作用。

  (2)甲氨蝶呤:主要用于一线免疫抑制药物无效的患者,但目前缺乏在MG患者中使用的证据。其使用方法为:静脉滴注10~15 nag/周,连用2~4周。

  (3)环磷酰胺:主要用于糖皮质激素与硫唑嘌呤、甲氨蝶呤联合使用不能耐受或无效的患者。其使用方法为:成人静脉滴注400~800 mg/周,或口服100 mg/d,2次/d,直至总量10g;儿童按体质量3~5 mg/(kg·d)(不大于100 mg),分2次口服,好转后减量,维持剂量为按体质量2 mg/(kg·d)(不大于50 mg)。本药可引起白细胞和血小板减少、脱发、出血性膀胱炎、恶心、呕吐、肝功异常、月经失调和骨痛等副作用,使用过程中要注意密切观察,及时调整用药,一旦发现持续性血尿或肝功不良应立即停用。

  (4)环孢菌素A:主要影响细胞免疫,能抑制辅助性T细胞的功能,不影响抑制性T细胞的激活和表达。用量为6mg/kg·d,口服,以后根据药物的血浆浓度(维持在400~600μg/L)和肾功能情况(肌酐176μmol/L以下)调节药物剂量。治疗开始后2周即可见症状改善,平均3.6个月达到高峰。总疗程12个月。 个别患者可发生肾毒性,停药后恢复正常。此外,还可发生恶心、一过性感觉异常、心悸等。

  (5)其他:目前国内外应用的免疫抑制药物还有霉酚酸酯、FKS06和针对白细胞抗原的抗体治疗。

  在使用上述免疫抑制剂时应定期检查肝、肾功能以及血常规和尿常规。如果免疫抑制剂对肝、肾功能以及血常规和尿常规影响较大(如转氨酶升高或白细胞、血小板降低较明显)则应停用或者选用其他药物。

  (四)静脉注射用丙种球蛋白

  主要用于病情急性进展的MG患者、胸腺切除术前准备以及作为辅助用药。与血浆置换疗效相同但不良反应更小。在稳定的中、重度MG患者中重复使用并不能增加疗效或减少糖皮质激素的使用量。其使用方法为:按体质量400 rag/(kg·d)静脉注射5d,作用可持续约2个月左右。

  (五)血浆置换

  使用适应证与静脉注射用丙种球蛋白相同。长期重复使用并不能增加远期疗效。血浆置换第1周隔日1次,共3次,其后每周1次。交换量每次用健康人血浆1500 mL和706代血浆500 mL,作用可持续约1~3个月。需要注意的是在丙种球蛋白使用后3周内不进行血浆置换。

  (六)胸腺切除

  现今认为胸腺切除是治疗MG最根本的方法。随着胸外科手术技术的不断改进,手术的安全性越来越高,几乎所有类型的MG患者都可以尝试选择胸腺切除治疗。但以病程较短(5年以内)青年(35岁以下)女性病人的疗效较佳,完全缓解常在术后2-3年,有效率80%。单纯眼型疗效差。5岁以前的儿童因考虑到胸腺在生长和发育过程中的生理作用,一般不采用手术治疗。65岁以上的老年人考虑到对手术的耐受性比较差,也应谨慎选择胸腺切除治疗。眼肌型对激素反应良好者,一般可不手术。Ⅱ~Ⅳ型MG患者,胸腺切除均可作为首选治疗方案,病程越短手术效果越好。任何年龄的胸腺瘤患者都是胸腺切除的绝对适应症。Ⅰ期和Ⅱ期胸腺瘤患者可以先试用非手术疗法,而对伴有浸润型(Ⅲ、Ⅳ期)胸腺瘤的MG患者应尽早手术治疗。胸腺切除术后容易发生危象,甚至术中死亡,术前应先给予免疫抑制、血浆交换或静脉用丙种球蛋白(IVIG)治疗,待肌无力症状得到明显改善后再做手术。术后应继续给予免疫抑制,以减少术后危象的发生,降低死亡率。胸腺切除的疗效多在术后几个月以后才能显现。

  (七)中医中药疗法

  本病祖国医学认为属脾肾虚损,故治以培脾补肾,益气滋阴,常用补中益气汤、六味地黄丸或左归丸主之,也有良好疗效。

  (八)其他:呼吸肌训练和在轻型MG患者中进行力量锻炼,可以改善肌力。建议患者控制体质量、限制日常活动、注射季节性流感疫苗等。

  MG危象的治疗:

  1.治疗的原则 治疗呼吸衰竭,维持生命体征以及治疗和预防感染,等待患者的自发恢复,一般需时数天到数周。

  2.维持和改善呼吸功能 加强呼吸管理是挽救MG危象患者生命的关键环节,不论何种危象,均应注意确保呼吸道通畅,当经早期处理病情无好转时,应立即进行气管插管或气管切开,应用人工呼吸器辅助呼吸。

  3.正确迅速使用有效抗危象药物:

  (1)肌无力危象:甲基硫酸新斯的明1-2mg肌注或0.5-1.0mg静注,好转后根据病情2小时重复一次,日总量6mg,或1-2mg加入5%葡萄糖盐水500ml中静滴。如有药物过量症状,酌情用阿托品0.5mg肌注。能吞咽后改为口服。

  (2)胆碱能危象:立即停用抗胆碱酯酶药物,直至患者发热和其他感染症状消失,以及自发呼吸恢复和无须呼吸机辅助时,方可再开始使用胆碱酯酶抑制剂,以减少气管内的分泌物。同时用:①阿托品0.5-2.0mg肌注或静注,15-30分钟重复一次,至毒碱样症状减轻后减量呀间歇使用,直至恢复。②解磷定,对抗烟碱样作用,以400-500mg加入5%葡萄糖或生理盐水中静滴,直至肌肉松弛,肌力恢复。

  (3)反拗性危象:停用一切抗胆碱脂酶类药物,至少3天。后从原药量的半量开始给药,同时改用或并用激素。

  危象解除后处理:应继续使用抗胆碱酯酶类药物,并配合其它治疗。

  4.预防和治疗感染。多见的为肺部感染,选用有效、足量和对神经-肌肉接头无阻滞作用的抗生素积极控制肺部感染。另外,肌无力危象患者同时有吞咽困难,易造成口腔分泌物吸人,应加强护理和感染的预防。

  本病合并感染时选用抗生素应遵循的原则:

  (1)首选青霉素类抗生素、先锋霉素族抗生素和氯霉素。

  (2)次选大环内酯类药物,如红霉素、螺旋霉素、麦迪霉素等。但必须注意心脏和血压情况,因红、氯霉素均有抑制心肌和降低血压的副作用。

  (3)如上述抗生素无效可慎用氨基糖甙类抗生素、新、卡那、庆大、巴龙霉素。但必须与新斯的明类药物同用,并相应增加后者的用量。对四环素类更要慎用。

  (4)多粘菌类最好不用,不要同时用两种对神经肌接头有阻滞作用的抗生素,不要同时应用肌肉松弛剂、麻醉剂和安眠镇静药,不要用粘膜、浆膜给药方法。

  (5)对有肾脏疾病和肾功能不良的重症肌无力症病人不宜应用对神经肌接头有阻滞作用的抗生素。

  (6)氟喹诺酮类药物如氟哌酸等也可使肌无力症状加重,应慎用。

  5.给予静脉药物治疗如皮质类固醇激素或大剂量丙种球蛋白;必要时采用血浆置换。

  1)血浆置换:可清除血浆中的AchR抗体、补体及免疫复合物等。适用于危象的抢救,不适于常规治疗。每次可交换血浆2000ml左右。隔天1次,3~4次为一个疗程,多在治疗后1~2周改善,疗效可维持数周至数月。

  2)大剂量IVIG疗法:适合于危象的抢救或胸腺切除术的术前诱导缓解,用法为 400 mg/kg·d,连用5天。

  3)甲基强的松龙冲击疗法:在保证有效的辅助呼吸的情况下,可以采用甲基强的松龙冲击治疗。方法为甲基强的松龙500~1000mg/d,连用3天,继之以60~100mg强的松口服,待症状改善后逐渐减量。

  治疗方法的选择

  1、不同类型MG患者的药物选择:

  (1)单纯眼肌型MG:病初可使用胆碱酯酶抑制剂治疗,剂量应个体化,如果疗效不佳可联合使用糖皮质激素,预防向全身型MG转化。

  (2)全身型MG:通常在使用胆碱酯酶抑制剂的基础上。联合使用免疫抑制药物治疗。部分全身型MG患者在糖皮质激素治疗过程中病情出现一过性加重,甚至需行气管插管或气管切开,在治疗过程中须严密观察病情变化。糖皮质激素疗效欠佳者,可使用大剂量丙种球蛋白治疗。

  (3)MG危象:呼吸肌功能受累导致严重呼吸困难状态,危及生命者,应积极行人工辅助呼吸,包括正压呼吸、气管插管和气管切开,监测动脉血气分析中血氧饱和度和二氧化碳分压情况,并进一步判断MG危象的性质,如为肌无力危象。应酌情增加胆碱酯酶抑制剂剂量。直到安全剂量范围内肌无力症状改善满意为止;如不能获得满意疗效时考虑甲泼尼松冲击治疗;部分患者还可考虑同时应用血浆置换或大剂量丙种球蛋白冲击治疗。如为胆碱能危象。应尽快减少或者停用胆碱酯酶抑制剂,一般5~7 d后再次使用。从小剂量开始逐渐加量,并可酌情使用阿托品。人工辅助呼吸的MG患者需加强护理,定时进行雾化、拍背、吸痰等处理,防治肺部感染,通过辅助呼吸模式的逐步调整尽早脱离呼吸机

  2、特殊人群MG患者药物选择:

  (1)暂时性新生儿MG:系患有MG母亲体内AChR抗体经母婴垂直传播所致新生儿发生的MG。通常于新生儿出生后数小时到数天内出现肌无力症状,其临床表现和电生理检查与一般MG相同,具有自限性。病程中须严密监测,如症状不严重可酌情使用胆碱酯酶抑制剂,必要时可进行血浆置换治疗等。

  (2)儿童期MG:国内儿童期MG患儿多为单纯眼肌型,约25%左右的单纯眼肌型MG患儿经过适当治疗后可完全治愈。通常单独使用胆碱酯酶抑制剂即可改善症状,若疗效不满意时可考虑短期使用糖皮质激素。因考虑对血象及骨髓的抑制作用,通常不主张使用其他免疫抑制药物。儿童期MG患儿经药物治疗疗效不满意时,可酌情考虑行胸腺摘除手术。

  (3)老年MG:多数伴有胸腺瘤,少数伴有胸腺增生。在药物治疗时应注意患者是否有骨质疏松、糖尿病、高血压、动脉粥样硬化及心动过缓等。使用糖皮质激素时可能加重糖尿病和高血压;使用丙种球蛋白时可能影响心脑血液循环;使用胆碱酯酶抑制剂时可能导致心动过缓或原有心动过缓加重。

  预后

  眼肌型MG患者中10%~20%可以自愈,20%~30%始终局限于眼外肌,而在其余的50%~70%中绝大多数(>85%)可能在起病3年内逐渐累及延髓和肢体肌肉,发展成为全身型MG。约三分之二的患者在发病1年内疾病严重程度达到高峰,20%左右的患者在发病1年内出现MG危象。肌无力症状和体征在某些条件下会有所加重,如上呼吸道感染、甲状腺疾病、怀孕、体温升高、精神创伤和使用影响神经肌肉接头的药物等。全身型MG患者一般经历三个阶段:活跃期表现为肌无力症状交替的复发和缓解过程,持续约7年左右;非活跃期表现为肌无力症状少有波动,持续约10年左右;终末期肌无力症状对药物治疗不敏感,并伴有肌肉的萎缩。在广泛使用免疫抑制药物治疗之前,MG的死亡率高达30%,随着机械通气、重症监护技术以及免疫治疗的发展,目前死亡率已降至5%以下。

  预防

  常见诱因有感染、手术、精神创伤、全身性疾病、过度疲劳、妊娠、分娩等,有时甚至可以诱发重症肌无力危象。在临床实践中发现许多药物都能引起MG症状加重,甚至恶化而引起危象,应尽量避免使用。此类药物有:

  ①抗生素类包括链霉素、卡那霉素、庆大霉素、新霉素、四环素、洁霉素、氟哌酸、环丙氟哌酸、氨苄青霉素、妥布霉素、多粘菌素B和多粘菌素E等;

  ②心血管类药物包括利多卡因、奎尼丁、普鲁卡因酰胺、心得安、心得平、美多心安、氨酰心安、异搏定、咪噻芬、缓脉灵等;

  ③抗癫痫药物包括苯妥英钠、乙琥胺、三甲双酮等;

  ④抗精神病药物包括碳酸锂、苯乙肼、氯丙嗪、氯硝安定、安定(特别是注射剂);

  ⑤麻醉药包括吗啡、氯仿、箭毒、乙醚。若因手术必须麻醉时可选用氟烷、氧化亚氮、环丙烷、琥珀胆碱等;

  ⑥其他药物如青霉胺、氯喹、喹宁、氯化胆碱和肉碱等。

  ⑺抗肌肉痉挛药物:如治疗运动疾病的trihexyphenidyl。

  ⑻去极化药物:如十甲季胺、丁二酰胆碱。

  ⑨性味寒凉的中药

  疾病护理

  1、起居有常,首先要按排好一日生活秩序,按时睡眠,按时起床,不要熬夜,要劳逸给合。

  2、避风寒、防感冒,肌无力患者抵抗力较差,伤风感冒不仅会促使疾病复发或加重,还会进一步降低机体对疾病的抵抗力。

  3、饮食要有节,痿证的病机与脾气亏虚关系密切,故调节饮食更为严重,不能过饥或过饱,在有规律,有节度同时各种营养要调配恰当,不能偏食。

  4、注意适量运动,锻炼身体增强体质,但不能运动过量,特别是重症肌无力病人运动过量会加重症状,所以病人要根据自己的情况选择一些有助于恢复健康的运动。病情较重的病人或长期期卧床不起的病人,应给予适当的按摩防止褥疮的产生。

  5、出现咀嚼、吞咽困难时应注意进软食、半流食,避免呛咳及肺部感染,出现呼吸困难或肌无力危象以及卧床时,应加强生活护理,及时翻身叩背,避免肺部感染及褥疮。

  6、注意各种感染,生活保持有规律,饮食方面应多食富含高蛋白的食物如:鸡、鸭、鱼、瘦肉、蛋类、豆制品及新鲜蔬菜水果,营养搭配对病人来讲非常重要。同时应该注意食物的易消化性。

  7、忌食:生、冷、辛、辣性食物以及烟酒等刺激。重症肌无力服药其间禁食绿豆。

  8、要定期找医生复查,如果需要调整变更药量、感觉异常或有其他特殊情况时,也要找医生进行咨询或诊疗。

  9、应有良好的心态与康复的信心。鼓励病人和病人本身应该有积极乐观的治疗信心,减少病人的心里负担,避免精神剌激和过度脑力(体力)劳累。

  饮食

  应避免食用:萝卜、芥菜、绿豆、海带、紫菜、剑花、西洋菜、黄花菜、西瓜、苦瓜、冬瓜、白菜、豆浆、豆奶、冷饮等,特别是萝卜和芥菜最为关键;

  少食寒凉,避免食用芥菜、萝卜、绿豆、海带、紫菜、西洋菜、黄花菜、剑花、西瓜、苦瓜之寒凉品。少吃冷饮以免损伤脾胃,苦味食品也应少吃,苦能泻热、容易伤胃。

  多食温补:重症肌无力患者脾胃虚损,宜多食甘温补益之品,能起到补益、和中、缓急的作用,常用补益食物:

  ①肉类:牛肉、猪肉、狗肉、兔肉、鸡肉等;

  ②鱼类、鸡蛋、牛奶、都是重症肌无力患者日常膳食中重要的食品;

  ③蔬菜:菜心、韭菜、生姜、莲藕、番茄、土豆、栗子、核桃仁、花生等

  ④水果:重症肌无力患者适合食用以下水果:苹果、橙子、柚子、葡萄、杨梅、石榴、桃子、枇杷果、桂圆等。
 

“本指南由特约医生供稿,请谨慎参阅. ”

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