遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的病因及发病机制

　　遗传性凝血因子Ⅺ缺乏是由20世纪50年代初，Rosenthal等第一次描述遗传性凝血因子Ⅺ(FⅪ)缺乏的病例，由于血友病A和血友病B其时刚刚定名不久，因此，Rosenthal就将他所发现的病例命名为血友病C但是，现在已经将该疾病正式定名为“凝血因子Ⅺ缺乏”。本文主要阐述遗传性凝血因子Ⅺ缺乏的病因及发病机制。

　　遗传性凝血因子Ⅺ缺乏发病原因：

　　常染色体隐性遗传，凝血因子Ⅺ缺乏。

　　遗传性凝血因子Ⅺ缺乏发病机制：

　　凝血因子Ⅺ(曾名“血浆凝血活酶前体”)，由同源二聚体组成，分子量为12500～16000，在肝中合成，但是，不依赖于维生素K,FⅪ与高分子量激肤原(HMWK)，激肤释放酶原(PK)和FⅪ一起组成所谓接触因子。

　　编码FⅪ的基因位于4号染色体长臂(4q35),全长23kb，共含有15个外显子和14个内含子(A～N),1号外显子编码为5′端非翻译区，2号外显子编码为18个氨基酸的信号肤，3号外显子到10号外显子编码成熟蛋白位于氨基端的四个90个或91个氨基酸的序贯重复(tandem repeat)形成的球形结构域(apple domain)，其中每2个外显子编码一个序贯重复，每一个序贯重复中编码有6个保守的半肌氨酸(Cys)，它们之间的内含子在这4个序贯重复中的位置基本相同。

　　循环中成熟的FⅪ为2个亚单位组成的同源二聚体，2个单体间以二硫键相连，每个FⅪ亚单位多肤链含有607个氨基酸，因此，每个FⅪ二聚体中共含有1214个氨基酸，FⅪ在Arg369～Ile370处被催化裂解成为活化的FⅪ(FⅪa),FⅪa由两条轻链和两条重链组成，重链部分来自酶原的氨基端，和HMWK的结合与钙离子依赖的FⅪ有关，轻链部分为酶催化活性位，与丝氨酸蛋白酶(胰蛋白酶)家族同源，FⅪ多肤链中4个重复的球形结构域，其中第1个球型结构域与HMWK结合有关，第2个球型结构域与FⅪ二聚体的形成有关，第4个球型结构域与FⅪ的结合有关。

　　酶活性中心中含有1个丝氨酸蛋白酶结构域，FⅪ与其他丝氨酸蛋白酶，如纤维蛋白酶，在结构上有很大的同源性，FⅪ的氨基酸序列虽然与血浆中的激肤释放酶原高度同源(有58%相同)，但两者功能截然不同。

　　在循环中，FⅪ非共价地与高分子量激肤原一起组成的复合物，后者还与激肤释放酶原相结合，在与带有负电的表面接触后，FⅪa通过裂解FⅪ每个单链上的活化位点使FⅪ活化，FⅪa的轻链含有催化集团所必需的基团，但是，重链对于与高分子量激肤原和它的底物FⅨ都是必需的，FⅪa在钙离子存在的情况下活化FⅨ，FⅪ基因剔除小鼠模型中，小鼠可以正常发育而没有明显自发出血的倾向。