多发性骨髓瘤(MM)诊断治疗及疗效标准

    (一)临床表现 (10%MM诊断时无症状或轻微症状)

　　1. 骨痛(60%)和骨骼功能障碍(1/3误诊到骨科及风湿科，因此要特别重视);2.贫血(1/3的病人到血液科);3.肾功能不全(60%)(1/3误诊到肾内科，因此要特别重视);4.乏力(30%);5.体重减轻(25%);6.高粘滞血症(10%);7.神经系统症状(感觉异常5%);8.高钙血症 (15%);9. 淀粉样变性(35%);10.感染(易见);11.出血。(二)辅助检查1.骨髓浆细胞增多(95%);2.单克隆蛋白(M蛋白，本质是一种异常的单克隆免疫球蛋白或异常单克隆免疫球蛋白的片段)(90%);3.溶骨性损害及骨质疏松(70%);4.贫血(70%);5.肾功能不全，血清肌酐>2.0mg/dl(20%)(正常全血肌酐1~2mg/dl=88.4~176.8μmol/L);6.高血钙>11mg /dl(10%)(正常血钙9~11mg/dl=2.25~2.75mmol/L)。(三) MM的诊断(国内医师协会血液分会多发性骨髓瘤工作组诊断指南)

　　1. MM诊断标准：(1)主要诊断标准：①骨髓涂片检查示浆细胞>30%，常伴有浆细胞瘤样的形态改变或组织活检证明有浆细胞瘤;②M蛋白：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgM>15g/L，IgD>2g/L，IgE>2g/L，尿中单克隆κ或 λ轻链>1000mg/24h，并排除淀粉样变。

　　(2) 次要诊断标准：①骨髓细胞学检查示浆细胞10%～30%;②单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白)的存在，但低于上述标准;③X线检查有溶骨性损害和/或广泛性骨质疏松;④正常免疫球蛋白含量降低：IgG<6.0g/L，IgA<1.0g/L，IgM<0.5g/L。

　　(3)凡满足下列任一条件者可诊断为MM： MM主要诊断标准第1项+第2项;或MM主要诊断标准第1项+次要标准② ③ ④中之一;或MM主要诊断标准第2项+次要标准① ③ ④中之一;或次要标准① ②+次要标准③ ④中之一。

　　2. **诊断标准 (同时符合下列二项)

　　①骨髓单克隆浆细胞≥10%(或虽<10%但证实为单克隆性)和/或活检为浆细胞瘤且血清+尿出现单克隆M蛋白(低于主要诊断标准);如未检测出M蛋白，则需骨髓单克隆浆细胞≥30%和/或活检为浆细胞瘤②骨髓瘤相关的器官功能损害(至少一项)

　　3. 有症状或无症状MM诊断标准

　　(1)有症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准;②出现任何ROTI [Myeloma-Related Organ or Tissue Impairment/多发性骨髓瘤相关器官或组织损害(靶器官损害)]。

　　(2)无症状MM诊断标准：①符合MM的诊断标准;②没有任何ROTI症状与体征。

　　4. MM的分型：IgG型;IgA型;IgD型;IgM型;IgE型;轻链型;不分泌型;双克隆型。

　　5. MM的分期 Durie-Salmon分期体系及国际分期体系(ISS)

　　分期体系 Durie-Salmon分期 ISS 分期

　　I期 (符合下列各项)

　　血红蛋白>100g/L β2 微球蛋白<3.5mg/L

　　血钙正常或≤12 mg/dl(3mmol/L)

　　骨骼结构正常或仅有一处溶骨性病变 白蛋白≥3.5g/dL

　　M蛋白合成率低

　　•IgG <50g/L

　　•IgA <30g/L

　　•尿本周蛋白<4g/24小时

　　II期 介于I期和III期之间 介于I期和III期之间

　　III期 (符合下列至少任何一项)

　　血红蛋白<85g/L β2微球蛋白≥5.5mg/L

　　血钙>12 mg/dl(3mmol/L)

　　溶骨性病变多于3处

　　M蛋白合成率高

　　•IgG>70g/L

　　•IgA>50g/L

　　•尿本周蛋白>12g/24h

　　亚型 A：肾功能正常(血肌酐<2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　B：肾功能损害(血肌酐≥2.0mg/dl/176.8μmol/L)

　　6.MM的鉴别诊断

　　(1)反应性浆细胞增多(RP);(2)骨转移肿瘤及骨结核的溶骨性病变;(3)其他可以出现M蛋白的疾病：

　　①WM(Waldenström’s macroglobulinemia/华氏巨球蛋白血症，WHO称为淋巴浆细胞样淋巴瘤/Lymphoplasmacytic lymphoma LPL);

　　②MGUS(Monoclonal gammopathy of undetermined significance/意义未明的单克隆免疫球蛋白血症);

　　③淀粉样变性;

　　④孤立性浆细胞瘤(骨或髓外);

　　⑤非霍奇金淋巴瘤(B细胞性);

　　⑥Castleman病;

　　⑦CLL(慢性淋巴细胞白血病);

　　⑧POEMS 综合征[又称Crow-Fukase综合征，主要表现为多发性神经病变(Polyneuropathy)，脏器肿大(Organomegaly)，内分泌病变(Endocrinopathy)，M蛋白(M-protein)和皮肤改变(Skin change)];

　　⑨某些反应性浆细胞增多;

　　10重链病;

　　11浆细胞白血病。

　　(四)MM治疗原则

　　1. 无症状骨髓瘤或D-S分期I期患者给予观察，每3月复查1次。2.有症状的MM或没有症状但已出现骨髓瘤相关性器官功能衰竭的骨髓瘤患者应早治疗。3.年轻骨髓瘤患者(≦65岁)优选自体**移植者，诱导治疗避免使用烷化剂和亚硝基脲类药物。4.老年骨髓瘤患者(>65岁) 不建议**移植。

　　a. 年龄≦65岁适合自体造血**移植(Auto-HSCT)诱导治疗方案

　　1. VAD±T(长春新碱+阿霉素+地塞米松±沙利度胺);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BD(硼替佐米+地塞米松);4. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);5. DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松);6. BTD(硼替佐米+沙利度胺+地塞米松);

　　b. 年龄>65岁或不适合自体造血**移植(Auto-HSCT)(血Cr≥176.8mmol/L)诱导治疗方案

　　1. VAD(阿霉素+地塞米松±长春新碱);2. TD(沙利度胺+地塞米松);3. BAD(硼替佐米+阿霉素+地塞米松);4. DVD(脂质体阿霉素+长春新碱+地塞米松);

　　c. 年龄>65岁或不适合自体造血**移植(血Cr≤176.8mmol/L)诱导治疗方案

　　1. 同上a及b的化疗方案;2. MP(马法兰+强的松);3. M2(环磷酰胺+长春新碱+卡氮芥+马法兰+强的松);4. MPB(马法兰+强的松+硼替佐米);5. MDT(马法兰+地塞米松+沙利度胺);

　　d. 诱导治疗监测和管理

　　1. 诱导治疗期间每月(疗程)复查一次血清免疫球蛋白定量及M蛋白定量，血细胞计数、BUN、肌酐、血钙、骨髓穿刺细胞学检查(若临床需要，可复查骨髓活检);推荐检测血清游离轻链(如无新部位的骨痛发生或骨痛程度的加重，则半年以上可复查X线骨骼照片、MRI、PET/CT)。2. 一般化疗方案在3~4个疗程(含新药方案可提前)时需对疾病进行疗效评价，疗效达MR以上时(达不到MR以上者则为原发耐药或NC，需更换治疗方案)可用原方案继续治疗，各指标稳定在3个月以上疾病转入平台期

　　(五)MM疗效标准(国内医师协会血液分会多发性骨髓瘤工作组)

　　1. 严格意义的完全缓解(sCR)[在CR的基础上，血清游离轻链比值正常和骨髓(免疫组化或免疫荧光法)未发现克隆性浆细胞];2. 完全缓解(CR)[血清和尿M蛋白免疫固定电泳均为阴性;软组织浆细胞瘤消失;骨病变在范围或数量上没有增加;骨髓浆细胞<5%(如对不分泌型骨髓瘤，需至少二次至少间隔6周或以上骨髓检查，其浆细胞均<5%)];

　　3. 接近完全缓解(nCR)[除免疫固定电泳阳性以外，其它各项指标均达到CR标准]

　　4. 非常好的部分缓解(VGPR)[血M蛋白下降≥90%和尿轻链<100mg/24h但又未达到CR标准];

　　5. 部分缓解(PR)[血清M蛋白下降≥50%(对不分泌型骨髓瘤，要求骨髓浆细胞下降≥50%);24h尿轻链下降≥90%或小于200mg/24h;软组织浆细胞瘤缩小≥50%;溶骨病变在范围或数量上没有增加];

　　6. 微小缓解(MR)[血清M蛋白水平下降25%-49%(不分泌型骨髓瘤的骨髓中浆细胞下降25%-49%);24h尿轻链下降50%-89%但>200mg/24h;软组织浆细胞瘤缩小25%-49%;溶骨病变在范围或数量上没有增加];

　　7. 无变化(NC)：介于微小缓解和疾病进展之间;

　　8. 平台期：无进行性骨髓瘤相关性器官或组织功能损害(ROTI)的证据以及M蛋白和24h尿轻链分泌水平变化<25%并持续3个月以上;

　　9. 疾病进展(PD)在治疗过程中或在平台期重新出现以下一项或多项情况：

　　(1) 血清M蛋白水平上升>基线水平的25%和/或一定值增加>5g/L;(2)24h尿轻链分泌增加>基线水平的25%和/或一定值增加 200mg;(3)骨髓浆细胞比例增加>基线水平的25%，一定值增加10%;(4)原有的溶骨损害或软组织浆细胞瘤体积较前增大;(5)出现新的溶骨病变或软组织浆细胞瘤;(6)出现其他原因不能解释的高钙血症(校正后的血清钙>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　10. 完全缓解(CR)后复发 在曾经完全缓解的患者中出现以下一项或多项情况：

　　(1)血清免疫固定电泳或蛋白电泳重新发现M蛋白;(2)骨髓浆细胞比例≥5%;(3)出现新的溶骨性病变;(4)软组织浆细胞瘤;(5)不能用其他原因解释的高钙血症(校正后的血清钙>2.88mmol/L或11.5mg/dl)。

　　(六) MM维持治疗

　　1. 维持治疗时机：(1)不进行**移植的患者在取得较好疗效后再巩固2疗程后进行维持治疗;(2)自体造血**移植后达到VGPR及以上疗效后进行维持治疗。

　　2. 维持治疗药物：

　　①沙利度胺(反应停)50~200mg/d, qN;

　　②泼尼松50mg/d, qod;

　　③干扰素3MU, qod。

　　3. 维持治疗阶段的监测和管理 维持阶段如无ROTI的证据(1)第一年每3个月复查以上指标;(2)第二年以上每6个月复查以上指标。

　　(七) 造血**移植

　　1. 自体造血**移植(1)自体造血**移植常在有效化疗后3-4疗程后进行;有可能进行自体造血**移植的患者避免使用含烷化剂和亚硝基脲类药物; (2)第一次自体**移植后，获得VGPR以下疗效的患者，可进行第二次自体**移植，第二次移植一般在第一次移植后6月内进行;(3)第一次自体**移植后，获得VGPR以上疗效的患者，可以进行观察或维持治疗，也可以试验进行二次自体**移植，但病人不一定获益。2. 异体造血**移植(1)对多发性骨髓瘤患者可以进行自体**移植-降低预处理剂量(非清髓性)的异体**移植：降低预处理剂量方案的异基因**移植一般在自体**移植术后半年内进行;(2)传统的异体造血**移植可在年轻患者中进行。

　　(八)MM的其他治疗

　　1. 原发耐药MM的治疗(1)换用未用过的新的方案进行继续治疗;(2)换用新的方案治疗后如能获得PR及以上疗效者，可考虑行自体**移植;(3)符合临床试验者，进入临床试验。2. MM复发的治疗(1)化疗后复发①缓解后半年以内复发，换用以前未用过的新方案;②缓解后半年以上复发，可以试用原诱导缓解的方案;无效者，换用以前未用过的新方案;

　　③进行造血**移植(自体移植或异体移植);

　　(2)移植后复发

　　①异基因移植后术复发：供体淋巴细胞输注(DLI)，使用以前未使用的及含新药的方案;

　　②自体**移植术后复发：使用以前未使用的及含新药的方案，可考虑异基因造血**移植。

　　3. 骨病的治疗(1)双膦酸盐：包括氯膦酸二钠，帕米膦酸二钠，唑来膦酸，伊班膦酸等。静脉制剂使用时严格掌握输注时间，使用前后注意监测肾功能，使用时间目前没有定论，一般不少于2年 。(2)手术治疗：在有长骨病理性骨折或脊柱骨折压迫脊髓可行手术治疗，有症状的脊柱压缩性骨折可行脊柱后凸成形术;(3)放疗：剧烈的疼痛，止痛效果不佳时，可以局部低剂量放疗，在**采集前，避免全身放疗。

　　4. 其他并发症处理

　　(1)高钙血症①水化、利尿;②使用双膦酸盐;③糖皮质激素和/或降钙素。

　　(2)贫血①可考虑促红细胞生成素治疗;②输血。

　　(3)高粘滞血症①血浆置换;②M蛋白去除。

　　(4)肾功能不全①水化利尿(减少尿酸形成和促进尿酸排泄);②有肾功能衰竭者，应积极透析;③慎用非甾类消炎镇痛药;④避免静脉肾盂造影。

　　(5)感染 积极治疗各种感染，按免疫低下原则进行处理。