慢性乙肝终末期肝病肝移植怎样抗病毒

　　近20年来，HBIG的应用显着降低了移植后HBV感染的再发作，显着提高了生存率，使终末期肝病患者肝移植后的生存率达到了非HBV感染移植者的水平。近10年来，HBIG联合拉米夫定的应用已经被广泛接受，并被纳入相关指南。但是大剂量HBIG的长期应用带来了治疗费用的大幅度上升，并且长期反复静脉注射HBIG也给患者带来了不便。

　　1、乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)联合拉米夫定预防肝移植后HBV再感染：

　　肝移植后HBV再感染或者再发作显着降低了移植者的存活率，因此，所有准备进行肝移植的肝硬化失代偿期患者只要检测到HBV DNA，均应进行抗病毒治疗。

　　2008年美国肝病学会会刊有2篇文章介绍了HBIG和核苷(酸)类似物的应用，提出以低剂量的HBIG肌肉注射(400~800 U/月)联合拉米夫定治疗，可以获得和高剂量静脉注射HBIG联合拉米夫定相似的效果，并且显着降低了费用。2008年美国肝病年会中的一篇报告对肝移植应用HBIG联合拉米夫定进行的系统综述和荟萃分析显示，HBIG或者拉米夫定单用对于改善患者预后没有显着差异，联合应用在降低总的病死率、降低HBV 相关死亡率、降低HBV相关活动性肝脏疾病、降低HBV感染再发作和HBV再感染方面优于HBIG单用，但仅仅在预防HBV再感染方面优于单用拉米夫定。这一荟萃分析的结果和以往HBIG联合拉米夫定后转换为单用拉米夫定的前瞻性研究结果相似，在移植后1个月将联合应用的29例患者随机分为两组，分别接受联合治疗和单用拉米夫定治疗，在随访的前18个月中，两组间无显着差异，但在18个月以后，单用拉米夫定组有15%出现因拉米夫定耐药突变导致的病毒学突破。这些研究结果提示，联合应用低剂量HBIG和核苷类似物仍将是预防移植后HBV感染再发作的主要措施。2008年更新的亚太地区慢性乙型肝炎处理共识更是明确建议，拉米夫定联合低剂量HBIG(第1周，400~800U，肌肉注射，每日1次;以后长期给与400~800U，每月1次)，可安全有效地预防移植肝的再感染。

　　2、对高危患者及早进行抗病毒治疗：

　　作为HBV相关终末期肝病，失代偿肝硬化是肝移植的适应证已毫无争议。拉米夫定和阿德福韦酯的临床应用不仅显着抑制了病毒的复制，还可以有效地改善拉米夫定耐药患者的预后，应用越早效果越好。但有研究结果显示，即使已经出现显着的病毒抑制，终末期肝病仍表现为2种生存模式，有部分患者在6个月内因肝衰竭并发症而死亡，移植前高水平胆红素、高水平肌酐和高载量HBV DNA与6个月内的死亡高度相关。因此，建议对这些高危的患者更早进行抗病毒治疗，并对抗病毒治疗后稳定的患者长期治疗。

　　3、核苷类药物在肝移植前后的应用：

　　该方面的研究主要包括两个方面，即新的核苷(酸)类似物在肝移植前后的应用以及新的联合方案。

　　除了拉米夫定，阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定以及替诺福韦的应用(替诺福韦尚未在中国上市)为阻断慢性乙型肝炎的进展、从而达到临床的稳定甚至逆转慢性肝衰竭提供了新的选择。这些药物也为肝移植后HBV再现的预防和治疗提供了新的治疗选择。有关研究强调了恩替卡韦和阿德福韦酯的应用，并突出强调恩替卡韦的低耐药和高效抑制病毒作用。同时指出，这些核苷类似物在肝移植中的有效性和安全性还需要进一步研究，并明确是否具有足够的屏障降低耐药的发生，并进一步减少HBIG的使用直至不再使用HBIG。2008年美国肝病学会年会上，有学者报告了替诺福韦在加拿大两个移植中心肝移植中应用的结果：15例患者在移植后平均27个月因拉米夫定耐药出现HBV阳转，10例患者立即接受替诺福韦治疗，3例在换用恩替卡韦失败后换用替诺福韦，2例因换用阿德福韦酯后出现耐药或肾毒性换用替诺福韦，随访26个月，所有患者都表现为HBV DNA的显着下降和肝功能的改善，12例患者的血HBV DNA在10个月内降低至检测水平以下，仅1例患者因肾功能受损而需要替诺福韦减量。

　　关于核苷(酸)类似物的联合应用最初始于拉米夫定和阿德福韦酯的联合，肝移植后因发生拉米夫定耐药拮抗而加用阿德福韦酯，或者移植前即联合拉米夫定和阿德福韦酯，均能有效地抑制HBV复制，并且无应答和耐药突变发生率很低。所以2008年亚太地区慢性乙型肝炎处理共识建议，肝移植术至少1年后，以阿德福韦酯代替HBIG进行预防，可获得安全而经济的预防效果。正因为阿德福韦酯对拉米夫定耐药株的有效抑制，以及拉米夫定和阿德福韦酯联合应用的有效性，迄今为止，鲜见其他核苷类似物在肝移植中联合应用的报道。另外，由于恩替卡韦对拉米夫定耐药突变毒株的病毒抑制能力较弱，并且易发生恩替卡韦耐药，因此对于拉米夫定耐药患者大多不主张换用恩替卡韦治疗。总之，恩替卡韦或阿德福韦酯联合拉米夫定或替诺福韦，在今后都可能替代拉米夫定而与HBIG联合，用于乙肝终末期肝病患者肝移植前的预防和移植后的治疗。对于已经发生拉米夫定耐药的患者，阿德福韦酯联合拉米夫定、阿德福韦酯联合恩替卡韦、替诺福韦联合拉米夫定都是可供选择的方案。