帕金森的三大病因及发病机制

　　家族遗传性(35%)：

　　医学家们在长期的实践中发现帕金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。特发性帕金森病(idiopathic Parkinson’s disease)病因迄今未明，某些中枢神经系统变性疾病伴Parkinson病症状，以中枢神经系统不同部位变性为主，尚有其他临床特点，故可称之为症状性Parkinson病，如进行性核上性麻痹(PSP)，纹状体黑质变性(SND)，Shy-Drager综合征(SDS)及橄榄脑桥小脑萎缩(OPCA)等，还有一些疾病或因素可以产生类似PD临床症状，其病因为感染，药物(多巴胺受体阻滞药等)，毒物(MPTP，一氧化碳，锰等)，血管性(多发性脑梗死)及脑外伤等所致，临床上称为帕金森综合征(Parkinson’s syndrome，Palkinsonism)。

　　年龄老化(25%)：

　　帕金森主要发生于中老年人，40岁以前发病少见，提示老龄与发病有关，研究发现，自30岁以后，黑质多巴胺能神经元，酪氨酸氧化酶和多巴脱羧酶活力，纹状体多巴胺递质水平随年龄增长逐渐减少，然而，仅少数老年人患此病，说明生理性多巴胺能神经元蜕变不足以致病，年龄老化只是本病发病的促发因素。

　　环境因素(5%)：

　　流行病学调查结果发现，帕金森病的患病率存在地区差异，所以人们怀疑环境中可能存在一些有毒的物质，损伤了大脑的神经元。遗传易患性，近年在家族性帕金森病患者中曾发现a共同核素基因的Alα53THr突变，但以后多次未被证实。

　　目前普遍认为，帕金森并非单一因素，多种因素可能参于其中，遗传因素可使患病易感性增加，只有与环境因素及衰老的相互作用下，通过氧化应激，线粒体功能衰竭，钙超载，兴奋性氨基酸毒性作用，细胞凋亡，免疫异常等机制才导致黑质多巴胺能神经元大量变性丢失而发病。

　　病理改变

　　PD主要病变是含色素神经元变性，缺失，黑质致密部DA能神经元最显著，镜下可见神经细胞减少，黑质细胞黑色素消失，黑色素颗粒游离散布于组织和巨噬细胞内，伴不同程度神经胶质增生，正常人黑质细胞随年龄增长而减少，黑质细胞80岁时从原有42.5万减至20万个，PD患者少于10万个，出现症状时DA能神经元丢失50%以上，蓝斑，中缝核，迷走神经背核，苍白球，壳核，尾状核及丘脑底核等也可见轻度改变。

　　1、残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易(Lewy)小体是本病重要病理特点，Lewy小体是细胞浆蛋白质组成的玻璃样团块，中央有致密核心，周围有细丝状晕圈，一个细胞有时可见多个大小不同的Lewy小体，见于约10%的残存细胞，黑质明显，苍白球，纹状体及蓝斑等亦可见，α-突触核蛋白和泛素是Lewy小体的重要组分。

　　2、神经生化改变：DA和乙酰胆碱(Ach)作为纹状体两种重要神经递质，功能相互拮抗，维持两者平衡对基底节环路活动起重要调节作用，脑内DA递质通路主要为黑质-纹状体系，黑质致密部DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，在细胞内酪氨酸羟化酶(TH)作用下形成左旋多巴(L-dopa)，再经多巴胺脱羧酶(DDC)作用生成多巴胺(DA)，通过黑质-纹状体束，DA作用于壳核，尾状核突触后神经元，最后被分解成高香草酸(HVA)。

　　3、由于特发性帕金森病TH和DDC减少，使DA生成减少(左旋酪氨酸生成L-dopa减少，DA生成减少)，单胺氧化酶B(MAO-B)遏制可剂减少神经元内DA分解代谢，增加脑内DA含量，儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)遏制剂能减少L-dopa外周代谢，维持L-dopa稳定的血浆浓度。

　　4、PD患者黑质DA能神经元变性丢失，黑质-纹状体DA通路变性，纹状体DA含量显著降低(>80%)，使Ach系统功能相对亢进，是导致肌张力增高，动作减少等运动症状的生化基础，近年发现中脑-边缘系统和中脑-皮质系统DA含量亦显著减少，可能导致智能减退，行为情感异常，言语错乱等高级神经活动障碍，DA递质减少程度与患者症状严重度一致，病变早期通过DA更新率增加(突触前代偿)和DA受体失神经后超敏现象(突触后代偿)，临床症状可不明显(代偿期)，随疾病进展出现典型PD症状(失代偿期)，基底节其他递质或神经肽，如去甲肾上腺素(NE)，5-羟色胺(5-HT)，P物质(SP)，脑啡肽(ENK)，生长抑素(SS)也有变化。