POEMS综合征的病因病理

　　一、发病原因

　　本病病因不清。最新的研究提示人类疱疹病毒8型(human herpesvirus type 8，HHV-8)感染与POEMS综合征相关性多中心Castleman病(multicentric Castlemans disease，MCD)有关。Belec等对18例POEMS综合征病人(9例伴MCD)的HHV-8感染情况进行了调查。7/13例(54%)检测到 HHV-8DNA序列，9/18例(50%)检测到循环抗-HHV-8抗体。在伴MCD的POEMS病人中，6/7例(85%)检测到DNA序列，7/9 例(78%)检测到抗体。MCD是一种意义不明确的非肿瘤性淋巴增殖性疾病，以原发性多淋巴器官血管滤泡性淋巴结增殖为特点，可能与各种免疫缺陷状态有关，包括类风湿关节炎、霍奇金病和B细胞非霍奇金淋巴瘤、人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染和POEMS综合征。HHV-8感染最早发现于获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)，和非AIDS相关性Kaposi肉瘤(Kaposis sarcoma)，此后也见于原发性渗出性淋巴瘤(primary effusion lym-phoma)、MCD淋巴结和外周血单个核细胞及多发性骨髓瘤骨髓树突状细胞。与人类白细胞介素-6(IL-6)类似的物质存在于HHV-8基因组中，而IL-6作为生长因子可能在Kaposi肉瘤、原发性渗出性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、MCD和POEMS综合征的致病过程中起作用。

　　二、发病机制

　　发病机制不清，前炎性细胞因子(proinflammatory cytokines)和血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的过度生成在本病的发病中可能起重要作用。前炎性细胞因子的过度生成及其拮抗反应的减弱与本病有关。这些前炎性细胞因子主要包括 IL-1、TNF-和IL-6。它们在功能上相互联系。IL-1和TNF-a具有相互刺激作用，它们都可以刺激IL-6的生成。IL-6很少具有直接毒性，它作为重要的辅因子参与致病。IL-1是单核巨噬细胞产生的早期炎性介质，作用于几乎所有的组织，包括免疫、神经和内分泌系统，在血循环中大量释放时对各系统产生广泛的影响。IL-1a主要存在于细胞中，而IL-1主要分泌到细胞外液中。Gherardi等发现，14/15例POEMS综合征病人血清 IL-1水平增加，10例TNF-增加，10例IL-6水平增加。血清IL-1、TNF-和IL-6水平高于没有神经病变的多发性骨髓瘤病人，而IL-2 和干扰素(IFN-)水平正常。转移生长因子1(TGF-1)水平较低。这些细胞因子生成的原发部位和激活原因尚未确定，淋巴结可能是IL-1过度生成部位，但更可能的是反映了单核/巨噬细胞系统的系统性激活。同样，IL-2和TNF-水平正常提示巨噬细胞的激活而不是T细胞的激活。不过，细胞因子生成的激活与浆细胞克隆或其分泌产物有关，因为伴孤立性浆细胞瘤的POEMS综合征病人手术或局部放疗后可以完全缓解。因此有人怀疑单克隆球蛋白病或其轻链触发单核/巨噬细胞系统产生，前炎性细胞因子。也可能是像多发性骨髓瘤病人体外骨髓细胞产生IL-6、IL-1和TNF-一样，肿瘤细胞本身也可以产生细胞因子。TGF-1是抑制性细胞因子之一。体外动物实验表明，TGF-1生成的抑制与严重的系统性炎性反应有关。已证实，TGF-1具有拮抗前炎性细胞因子的作用，并作为单核/巨噬细胞的灭活因子，通过减少过氧化氢和一氧化氮的产生以及IL-6和TNF-的产生起作用。IL-1、TNF-a和IL-6的过度生成和TGF-1水平的降低反映了细胞因子生成和其拮抗作用的失衡，即TGF-1不足以缓冲细胞因子的有害作用。