小儿甲状腺功能亢进症病因

　　一、发病原因

　　引起甲亢的常见病因除了弥漫性毒性甲状腺肿(Graves)外，能引起儿童甲状腺功能亢进的其他病因有慢性淋巴性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤(thyroid- adenoma)、McCune Albright综合征、甲状腺癌、碘过多诱发甲亢、TSH分泌过多、垂体性腺瘤、下丘脑性甲亢、医源性甲亢等。　甲抗与遗传有密切关系，在甲亢病人中，约15%患者亲属中患有同样疾病，近半数亲属中呈现抗甲状腺抗体阳性。精神刺激、情绪波动、思想负担过重等，以及青春发育和感染等等均与诱发本病有关。

　　1、甲状腺性甲亢

　　弥漫性毒性甲状腺肿病因尚未完全阐明。近代研究证明本病是在遗传基础上，因感染、精神创伤等应激因素而诱发，属于抑制性T淋巴细胞(Ts细胞)功能缺陷所导致的一种器官特异性自身免疫病，与自身免疫性甲状腺炎等同属自身免疫性甲状腺疾病。

　　结节性毒性甲状腺肿又称Plummer病。其病因同Graves病。甲状腺呈结节状增生，某些可发展为腺瘤。有人认为结节可有“自主”性功能亢进所致。

　　碘甲亢一般发生在预防碘缺乏而普遍增加碘摄入量或服用含碘药物治疗之后，在防治碘缺乏性疾病同时，增加甲亢的发病率。黎巴嫩报告自1995年全民统一碘化食盐补碘后，甲亢病人增加2～6倍，年发病率由0.02%增加至0.07%。高碘直接导致甲状腺细胞的损害，可诱导遗传易感性个体发生甲亢。

　　2、垂体性甲亢

　　TSH增高型甲亢又称TSH毒症。血T3、T4及TSH均增高，垂体肿瘤，垂体前叶有缺陷，选择性垂体无反应是本病的病因。

　　.T3 T4毒症甲亢仅有血T3增高，而血T4正常或是仅有血T4增高，而血T3正常。目前认为T3毒症、T4毒症均不是独立疾病，而是甲亢某些阶段可表现单纯血T3高或血 T4高，或是治疗后在恢复过程中出现上述结果。另外总T3或总T4高不一定是甲亢，应查游离T3(FT3)及游离T4(FT4)，若有增高才能诊断甲亢。

　　3、伴肿瘤甲亢

　　甲状腺肿瘤引致甲亢肿瘤组织本身或其转移灶均可有摄取碘及分泌甲状腺激素的功能而引致甲亢。

　　4、暂时性甲亢

　　亚急性甲状腺炎引致甲亢由于甲状腺组织被炎症破坏，储存在甲状腺内的甲状腺激素被释放至血中，出现暂时性甲亢。

　　慢性淋巴细胞性甲状腺炎(桥本病) 引致甲亢亦系甲状腺自身免疫性疾病。当甲状腺组织受损，滤泡破裂而释放出甲状腺激素时，可出现甲亢症状，但是甲状腺病理上有弥漫性淋巴细胞浸润，腺上皮萎缩及纤维增生，最后出现甲状腺功能低下(甲低)表现，所以这种甲亢也是暂时性的，或称假性甲亢。

　　医源性甲亢有些甲低患儿的家长误认为多服药可以加速病情好转，因此服用过多甲状腺片，以致使患儿出现消瘦、心悸、出汗等甲亢表现。服用碳酸锂亦可引致甲亢，其机制与碘化物所致甲亢者相似：因甲状腺内碘库扩大后产生脱逸现象，结果引起甲亢。

　　5、甲亢合并他内分泌疾病或自身免疫性疾病

　　如多内分泌腺体自身免疫综合征，可合并特发性艾迪生病、甲状旁腺功能低下、糖尿病、恶性贫血、重症肌无力、红斑性狼疮、类风湿性关节炎等。还可见于Down综合征及多发性骨纤维性结构发育不良。

　　二、发病机制

　　Graves病为一自身免疫性疾病。是儿童自身免疫性甲状腺疾病中最常见的，大约占95%。虽然国内外学者对Graves病的发病机制进行大量研究，但至今尚未完阐明，促甲状腺激素受体抗体(TRAb)对Graves病发病起到重要作用。Graves病的甲亢和甲状腺肿大是由于抗甲状腺刺激性抗体作用于甲状腺的结果。这种刺激性抗体有类似的TSH的作用，是一种针对甲状腺细胞TSH受体的抗体，并通过腺苷酸环化酶机制起作用，诱发产生自身抗体，因此又称促甲状腺激素受体抗体(TRAb)，TRAb是一组多克隆抗体，分刺激型(TSAb)和阻断型(TBII)。

　　两种抗体，在Graves病主要以兴奋型抗体占优势，与TSH受体结合后刺激甲状腺滤泡细胞增生并产生大量的甲状腺激素，引起体内分解代谢增强及交感神经的兴奋等表现。在细胞免疫方面表现为抑制性T细胞克隆的异常，其功能明显降低引起免疫调节障碍，解除了对辅助性T细胞、致敏效应细胞的抑制，以致后者袭击甲状腺组织细胞，辅助性T细胞协助B细胞转化为浆细胞，产生大量甲状腺刺激性抗体而致病。成人未治疗的Graves病TRAb可高达 83%～100%，儿童为93%，随着治疗的好转TRAb阳性率逐渐降低。如果TRAb长期保持阴性时，可减少甲亢的复发。复发的病人TRAb再度升高。

　　病理改变

　　1、甲状腺腺体呈对称性肿大，滤泡细胞增多，由立方形变为柱状，滤泡内胶质丧失或仅少量染色极浅的胶质，在上皮及胶质间有大量排列成行的空泡，血管明显增多，淋巴组织也增多，有大量淋巴细胞浸润。在电镜下可见滤泡细胞内高尔基体肥大，内浆网和核蛋白体增多，微绒毛数量增多而且变长，呈分泌活跃的表现。组织化学方面，滤泡细胞的过氧化酶活性增强，胞浆内核糖核酸增多，间质毛细血管内皮细胞碱性磷酸酶活性增强，胞质内出现PAS染色阳性的胶质小滴。甲亢患者的甲状腺功能状态与甲状腺自身抗体关系密切，可在体内测到多种甲状腺自身抗体。据报道80%～100%的患者可测到TSH受体抗体(TSHRAb)，此抗体为甲状腺刺激免疫球蛋白，能产生刺激甲状腺功能作用，使甲状腺对碘的摄取增加，cAMP介导的甲状腺激素合成和甲状腺球蛋白合成增加，促进蛋白质合成与细胞生长。

　　2、眼有突眼者，球后组织中常有脂肪浸润、眼肌水肿增大，纤维组织增多，粘多糖沉积与透明质酸增多，淋巴细胞及浆细胞浸润。眼球肌纤维增粗、纹理模糊、脂肪增多，肌纤维透明变性、断裂及破坏，肌细胞内也有粘多糖增多。Graves病浸润性突眼发生机制是抗甲状腺抗体和抗眼眶肌肉抗体与眼外肌和眼眶内成纤维细胞结合，产生毒性反应。亦有人认为浸润性突眼是眼眶肌肉内沉积甲状腺球蛋白-抗甲状腺球蛋白免疫复合物，引起免疫复合物的炎性反应。

　　3、其他骨骼肌、心肌有类似上述眼肌的改变，但较轻。久病者肝内可有脂肪浸润、灶状或弥漫性坏死、萎缩，门脉周围纤维化，乃至肝硬化。少数病例可有骨质疏松。颈部、支气管及纵隔淋巴结增大较常见，还有脾脏增大等。胫前粘液性水肿病变皮肤光镜下可见粘蛋白样透明质酸沉积，伴多数带有颗粒的肥大细胞、吞噬细胞和含有增大的内质网的纤维母细胞浸润;电镜下见大量微纤维伴糖蛋白及酸性糖胺聚糖沉积。