房颤与卒中：防治上游疾病更重要

　　心房颤动(AF，简称房颤)是缺血性卒中的一个独立危险因素，大多数房颤 相关卒中是由于左心耳形成血栓，导致主要脑动脉或其分支阻塞而引起的。与其他病因导致的卒中相比，房颤相关的心原性卒中通常更为严重，易造成严重的神经功能障碍，并使患者的死亡率增加。房颤引起卒中是临床上一种很典型的心脑血管联合病，而房颤属于“上游”疾病。因此，对此类疾病的防治应该从房颤开始，只有规范地治疗房颤，才能**限度地减少脑卒中的发生。

　　在所有房颤患者中，既往发生卒中或有短暂性脑缺血发作(TIA)病史的患者，其发生卒中的风险相对较高。

　　防治国人房颤需有的放矢

　　国内AF总患病率为0.77%，标准化率为0.61%，男性AF 患病率高于女性。年龄分组显示，患病率有随年龄增加而增加的趋势。在所有AF 患者中，瓣膜病性、非瓣膜病性及孤立性AF所占比例分别为12.9%、65.2%和21.9%。

　　北京安贞医院马长生等的研究表明，北京地区非瓣膜病性AF 卒中的患病率为5.3%。AF 患者中以缺血性卒中为主，其发生率明显高于非AF 人群(12.1% vs. 2.3%，P < 0.01)。我国房颤患者华法林应用率为1.7 %，**为37.9%，洋地黄为37.9%，β 受体阻滞剂为24.6%。研究显示，我国AF 患病率、年龄、性别、病因分组等均与国外相关资料接近，但与发达国家相比，我国卒中发病率高、治疗相对不规范(尤其是华法林的应用)，亟需提高对房颤治疗的规范化程度。

　　增加卒中患者心脏事件 房颤为始作俑者

　　许多常见的危险因素，包括年龄、高血压、心力衰竭、结构性心脏病及糖尿病等，均与AF、AF 导致的卒中以及卒中相关并发症关系密切。INTERSTROKE 研究显示：有10 个高危因素可解释90% 的卒中风险。卒中危险因素中，人群归因风险比为：高血压(34.6)、体力活动(28.5)、腰臀比(26.5)、吸烟(18.9)、饮食风险评分(18.8)、心原性因素(6.7)、糖尿病(5)、精神紧张(4.6)、酒精摄入(3.8)。其中，心原性因素为卒中的重要危险因素。

　　Tu 等的一项回顾性随机对照研究选取2865 例急性缺血性卒中患者，其中819 例(29%)患有AF。与无AF 的患者相比，AF 患者年龄相对偏大，更趋向于女性和患有心脏并发症。在3个月的随访中，与无AF 的患者相比，AF 患者更易发生严重心脏不良反应事件、心力衰竭、室性心动过速或颤动、心脏死亡。由此可见，AF 是严重心脏不良反应事件的一个独立危险因素。更重要的是，大部分严重心脏不良反应事件发生在卒中后3 天内，这表明心脏监测需超过第一个24 h。在这项研究中，与无AF 的患者相比，90 天全因死亡和改良RANKIN 量表评定的功能缺陷在AF 患者中更高。实际上，AF 是一个全因死亡多变量预测因素，其随着年龄、糖尿病和神经系统损害基线程度的变化而变化，但AF 不能预测缺血性卒中幸存者的神经功能损害。研究显示，使用华法林控制INR

　　在2.0 ～ 3.0，不仅可减少卒中发生风险，还可降低卒中危险程度及卒中导致的死亡风险。

　　PRISM 研究分析了2000~2006年新南威尔士住院卒中患者，发现在26 960 例住院缺血性卒中患者中，25.4% 患有AF，与先前研究相似。这项研究证实了AF 患者发生卒中的几个特点：(1)AF 发病率和患病率在所有的并发症中随年龄增长而升高;(2)患有AF 的卒中患者更易发生各种形式的并发症，且死亡率高于无AF 的卒中患者;(3)AF 患者更易并发高血压和心脏衰竭，且这些并发症随着年龄增加而增加。研究者认为，对于卒中患者，有无AF 在年轻人群影响较大。伴有AF 和无AF 者需要康复和住院时间的差异同样在年轻人中更显著(P<0.0006和P<0.0001)。

　　在PRISM 研究中，年轻患者伴有卒中和AF，代表其是未能识别的危险人群。< 65 岁的AF 相关卒中患者中，约一半CHA2DS2-VASc 得分≥ 2 分(51.3%)，39.8% CHADS2 得分≥ 2 分，表明其具有高卒中风险。最近法国一项AF 患者队列研究显示，卒中和血栓栓塞的危险是独立存在的，并随着心力衰竭、卒中病史或血管性疾病、<65 岁而增加，提示这些危险因素对年轻AF 患者尤为重要。

　　权衡风险/ 获益比 合理抗栓

　　<< 完善危险分层体系 抗栓需因人制宜

　　在AF 和卒中患者中，危险分层被用来评价患者的个体化风险，既往常用的CHADS2 评分相对简单、易记，但其未包括所有的卒中危险因素。2011年ACC/AHA/HRS 指南提出的新评分系统——CHA2DS2-VASc 评分(见表)在CHADS2评分基础上，将年龄≥ 75 岁由1 分改为2 分，增加了血管疾病、年龄65 ～ 74 岁、性别(女性)三个危险因素，**评分为9 分。

　　Tu 等认为，大多数AF 患者应适当口服抗凝药物预防卒中。没有任何卒中危险因素的患者只需应用抗血小板药物预防治疗，而其他伴有≥ 1 个卒中危险因素的AF 患者，均应考虑口服抗凝治疗。PRIMS研究中，AF 患者接受抗血小板/ 无治疗比抗凝治疗者有更高的缺血性卒中发生风险。

　　综合欧洲和美国**指南可以看出，口服抗凝剂的应用范围得到扩大，除了无任何危险因素者可考虑应用抗血小板制剂外，其他AF 患者均应使用华法林进行抗凝治疗。

　　迄今为止，已有20 多个大样本试验证实抗栓治疗可有效降低AF 患者发生卒中的几率，其中华法林可使卒中发生率降低约60%，**可降低约20%。与**相比，华法林可使卒中发生率进一步下降约45%，但其出血并发症(主要发生在INR > 3 的患者)远高于**，且需要定期检测INR。因此，目前AF 患者使用何种药物抗栓治疗均需权衡卒中风险、出血风险、患者意愿及抗凝检测条件后决定。总体而言，卒中风险> 4% / 年的患者如无禁忌证均应行抗凝治疗，< 2% / 年的患者应采用**治疗。

　　那么抗血小板药物是否可以替代华法林? ACTIVE-W试验随机对比AF 患者采用氯吡格雷75 mg+ **175 ～ 100 mg(3335 例)与华法林(3371 例)两种抗栓策略，因主要终点事件华法林明显优于强化抗血小板组试验提前终止。这项研究表明，在降低卒中风险方面，华法林优于氯吡

　　格雷+ **双联抗血小板治疗，但两种方案的出血事件无显著差异。ACTIVE-A 试验对于不愿意服用华法林或有禁忌的患者采用氯吡格雷+ **或**治疗。结果显示，氯吡格雷+ **双联抗血小板治疗较**单药治疗能使卒中的相对风险降低28%。但前者严重出血事件发生率显著增加，净获益有限。

　　2010 年ESC 指南指出：对于拒绝服用或有华法林抗凝禁忌证(如无法进行INR 监测)且出血风险较低的AF 患者，**和氯吡格雷双联抗血小板可作为华法林的替代治疗(Ⅱ a，B)。2011 年ACCF/AHA/HRS 指南指出：对于不适合华法林抗凝的AF 患者(患者不愿服用或医生评价患者不能安全持续服用)，可联用**和氯吡格雷抗栓治疗，以降低包括卒中在内的严重血管事件(Ⅱ b，B)。

　　<< 新型药物显现优势

　　达比加群酯达比加群酯是一种新型直接凝血酶遏制剂，与华法林相比，其具有起效快、药物间相互作用少、不需检测血药浓度、无须剂量调整等优势。RELY 研究是达比加群酯在血栓栓塞高危AF 患者中与华法林进行的对照试验。结果显示，两种盲法剂量的达比加群酯疗效均达到了预期非劣效目标，达比加群酯150 mg 组疗

　　效还超出预期，优于华法林。而110 mg 组大出血的发生率显著低于华法林，两组肝脏副作用发生率均很低。

　　利伐沙班利伐沙班是直接遏制呈游离状态的凝血因子Ⅹ a 的药物，还可遏制结合状态的Ⅹ a 因子及凝血酶原活性，对血小板聚集没有直接作用;具有生物利用度高、治疗疾病谱广、量效关系稳定、口服方便、出血风险低的特点;具有治疗窗宽且无需常规凝血功能监测的优势。

　　ROCKET AF 研究的主要目的是验证每天1 片利伐沙班对非瓣膜病性AF 患者卒中和非中枢神经系统性栓塞的预防作用不劣于控制良好的华法林。ROCKET AF 研究的主要安全性评价指标包括大出血和非临床相关大出血事件的组合。结果表明，利伐沙班优于华法林，在总体出血率方面与华法林相似，但利伐沙班的大出血(如致死性出血和颅内出血)事件发生率更少，且具有心肌梗死发生率更少的趋势。

　　阿哌沙班 2011 年8 月，ESC 大会公布的ARISTOTLE研究是一项双盲研究，涉及5600 例来自32 个国家的AF患者，其有≥ 1 项的卒中危险因素，但无法使用华法林或其他维生素K 拮抗剂。这些患者被随机分为两组，即每日服用阿哌沙班5 mg(2 次/ 日)组和每日服用**组81~324mg。结果表明，在伴有至少一个卒中危险因素的AF 患者中，阿哌沙班较华法林使主要疗效终点卒中或系统栓塞发生率减少21%，大出血发生率减少31%，死亡率减少11%。这表明，在无法使用华法林或其他维生素K 拮抗剂的患者中，阿哌沙班可降低卒中和系统性栓塞风险，但不显著增加大出血或颅内出血的风险，可作为维生素K 拮抗剂或氯匹格雷+ **的安全替代药物。