自身免疫性肝病的流行病学原理

　　自身免疫性肝病(Autoimmune Liver Diseases)是一组病因和发病机理尚不完全清楚但多认为和自身免疫有关的肝脏疾病，临床常见的主要有：(1)自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH);(2)原发性胆汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis，PBC);(3)原发性硬化性胆管炎(Primary Sclerosing Cholangitis，PSC)。这3种疾病在病理组织学变化、临床表现、血液生化及自身抗体方面均有各自的特点，前者主要表现为肝细胞炎症坏死，后二者主要表现为肝内胆汁瘀积。

　　一、流行病学

　　1.AIH是1992年在美国召开的国际消化系统疾病会议上由自身免疫肝炎组的专家们提出。追溯历史，这类肝病早在1930年就被注意，曾先后被称为慢性活动性肝炎、慢性活动性肝病、狼疮样肝炎。1950年Waldenstrom描述了在年轻妇女中观察到的一种慢性肝炎，主要表现为黄疸、γ球蛋白升高及闭经，并导致纤维化。这种疾病被发现与其他自身免疫性疾病相联系，后来发现病人血清中存在抗核抗体(ANA)，因而被称作“狼疮样肝炎”。它在很长一段时间被命名为“自身免疫性慢性活动性肝炎”。1956年，Mackay认为狼疮样肝炎与SLE相关，在1%~10%的SLE患者中可出现这样的肝病。Colding报道干燥综合征和慢活肝的并存占42%;Czaja的122例AIH中60例(37.7%)合并有另一个自身免疫病，而在病毒所致的慢活肝患者合并有另一个自身免疫病为25.4%。70年代末，乙型肝炎病毒的出现使人们认识到慢活肝的多因性和异质性，病毒、药物、免疫异常都可以是这类肝病的病因。随着自身抗体和淋巴细胞介导对肝细胞的细胞毒反应在病毒标记阴性的慢活肝出现，证实了以往称为慢活肝中有一部分是AIH，考虑到绝大多数患者对免疫抑制剂治疗有效，有必要把观他与其他各种慢性肝病区分开来。1992年6月国际自身免疫性肝炎研究组推荐更名为“自身免疫性肝炎”(AIH)。本病多发于女性，男女之比为1：4，有10~30岁及40岁以上2个发病年龄高峰。在世界范围内，自身免疫性肝炎占慢性肝炎的10%~20%，但有关研究主要集中于欧洲、北美和澳大利亚，我国在这方面的临床研究还属跟踪性阶段。

　　2.PBC起病多隐袭，多累及中老年女性，尤以中年妇女为多见，男女之比为1：9。早期一般状况良好，病程进展缓慢，逐渐恶化。皮肤瘙痒、血清碱性磷酸酶、谷氨酸转肽酶升高、AMA阳性是本病的重要特征。

　　3.PSC是一种少见的胆道疾病，1924年法国医生Delbet首先报导，又称Delbet病。1970年以前，文献报道该病不到100例，故认为是一种罕见病。本病男性患者占75%，多在40岁左右做出诊断。据估计，在欧美地区本病的患病率至少2~7/10万人，其中70%左右的患者合并有溃疡性结肠炎。我国尚无本病发病情况的系统资料，但随着经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)在临床上的广泛应用，该病的检出数比过去明显增多，且在某些地区已成为肝移植的指征之一。
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　　二、病因病理

　　1.病因

　　(1)AIH的发病原因尚未完全阐明，可能是诱发因素、自身抗原、遗传易感性和免疫调节等复杂相互作用的结果。现有的间接证据提示：①AIH具有潜在的遗传易感背景，北欧和北美白种人群中，I型AIH的主要易感等位基因是HLA-DRBl’0301和HLA-DRBl’0401;②AIH可能与多种控制自身反应的免疫调控缺陷有关;③在易感个体中AIH的发生可能需要一个诱发因素，如嗜肝病毒感染，或对药物和其他肝毒性物质的特异性反应等;④组织损伤的最终效应机制可能涉及自身抗体与表达于肝细胞表面的肝特异性抗原的反应(ADCC)，而T细胞对肝细胞的直接细胞毒作用显得较为次要。

　　(2)PBC确切发病机制仍不清楚，但认为胆管损伤是免疫学障碍所致，现已了解主要组织相容复合物(MHC)的易感基因与本病的发病有关，主要是MHCⅡ类分子中DR3、DR2高于对照组6倍。很多的研究提示和感染有关，包括一些肠道的感染，分支杆菌的感染及支原体的感染等。最近有人提出，发现逆转录病毒感染的可能，甚至有用贺普丁治疗原发性胆汁性肝硬化有效的报道。

　　(3)PSC是一种病因不明的，以肝内和/或肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁瘀积性肝病，最终发展为肝硬化。曾经提出过几种病因学假设，诸如慢性门脉菌血症、肠道细菌毒素或胆汁酸的毒性作用、慢性病毒感染、缺血性血管损伤、免疫调节和遗传的异常等。目前认为，该病可能主要与免疫和遗传因素有关，组织相容HLA-B8可能是重要原因。

　　2.病理

　　(1)AIH具有慢性活动性肝炎的一般改变，首先是界面炎，主要在汇管区和小叶间隔周围出现明显的炎症反应，同时浆细胞浸润出现玫瑰花样改变，随着肝细胞的持续坏死，刺激胶原结缔组织的增生及肝细胞再生结节形成，肝脏发生纤维化(出现桥状纤维化)，又称间隔期。最终发展为结节性再生，即肝硬化期。AIH的特异性改变为广泛的病变，大量的浆细胞浸润出现玫瑰花样改变。

　　(2)PBC是一种慢性肝内胆汁瘀积性疾病，在病理学上表现为进行性、非化脓性、破坏性小胆管炎，最终可发展为肝硬化。第Ⅰ期是汇管区炎症，小叶间胆管变性坏死;第Ⅱ期炎症加重以后小胆管出现增殖性改变，部分小胆管闭塞，这时临床上可以出现胆固醇升高，或者皮肤瘙痒;第Ⅲ期出现碎屑样坏死，桥接样坏死等明显肝脏坏死的表现;第Ⅳ期就是肝硬化。47例PBC患者肝穿刺提示，第Ⅰ期(胆小管炎期)和第Ⅳ期(肝硬化期)分别与临床诊断的早期和晚期符合率高(分别为71.42%和100%);第Ⅱ期(胆小管增生期)~第Ⅲ期(疤痕期)及第Ⅲ期~第Ⅳ期之间病变往往交织在一起，与临床诊断的中期符合率分别为38.09%及40%，临床与病理分期符合率为52.06。

　　(3)PSC又称狭窄性胆管炎、闭塞性胆管炎，即原发的肝外胆管或(和)肝内胆管的管壁增厚、管腔狭窄、胆管变形的慢性炎症性疾病。最近欧洲5个医学中心对394例病人进行研究，其中73%累及肝内和肝外胆管，仅有肝内胆管改变者小于1%，仅有肝外胆管改变者为20%。大多数病人肝脏组织学改变系非特异性，故肝活检对 PSC的诊断价值并不大，但可提示PSC及其组织学分期。本病的组织病理学特点为胆管的纤维化和炎症及小胆管的增生。表现为胆管壁的增厚和胆管狭窄。典型改变为呈“洋葱皮样”的纤维性闭塞性胆管炎。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成以及最终出现胆汁性肝硬化表现。根据异常的程度，组织学上可分为I~Ⅳ期。第Ⅳ期为胆汁瘀积性肝硬化。
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　　三、临床表现

　　1.AIH的主要临床表现为肝炎征象，即周身乏力，食欲不振，恶心，腹胀，肝区疼痛，肝脏肿大，肝区叩击痛等，但当AIH伴有其他自身免疫性疾病时，两者的某些临床表现易被混淆。如当AIH伴甲状腺机能亢进时，后者的食欲亢进，可掩盖前者的食欲不振、恶心等症状;当AIH伴皮肌炎时，将混淆两者周身乏力的表现;部分AIH可有发热、皮疹、关节疼、水肿、腹水及黄疸等。在临床中值得注意的是，AIH常伴其它自身免疫疾病同时发生，如皮肌炎、甲状腺机能减退、干燥综合征、自身免疫性溶血性贫血，亦有报道合并原发性溃疡性结肠炎及雷诺综合征病。

　　2.PBC起病多隐袭，女性尤以中年妇女为多见。

　　(1)皮肤瘙痒：就诊时有50%的患者有瘙痒，开始可为间断性以后变为持续性，多因血中胆盐浓度增高，刺激皮肤末稍神经所致。其搔痒程度与疾病的严重程度无关，常以手掌、足底及某些压迫部位如腰带部位等最为明显，日轻夜重，影响睡眠，病久则见有皮肤粗糙、色素沉着、脱屑与增厚。在终末期患者瘙痒可以消失。

　　(2)慢性梗阻性黄疸：约10%~15%的患者早期可出现黄疸，但大多数都发生在搔痒后0.5~2年，少数病例亦可不出现，但有黄疸而无搔痒者罕见。黄疸初期可在一定范围内波动，以后可持续性加深呈黄绿色，提示病情进展加速，当血清总胆红素超过171μmol/L以上时，生存期一般不超过2年。

　　(3)皮肤黄色瘤(黄疣)：在胆道梗阻、长期血清脂质和胆固醇增高的情况下，因脂质堆积和组织吞噬大量胆固醇，有些患者可形成皮肤黄色瘤。扁平状黄色瘤多见于掌、颈、躯干、乳房下;结节状黄色瘤多见于四肢伸侧，特别是腕、肘、膝、踝、指关节与跟腱等处。晚期患者的肝功能衰竭时，胆固醇合成受到障碍，血清脂质与胆固醇下降，黄色瘤可逐渐消失。

　　(4)肝脾肿大：患者的肝肿大随着病程的进展日益显着，多在胁下4~10cm，甚至可平脐，质坚，常无触痛，表面光滑或呈细颗粒状，晚期呈不规则结节状。约3/4的病例有脾肿大，且硬变期较胆管炎期更为多见。患者的脾肿大并不表明其门静脉高压已达到有临床意义的程度，可在食道静脉曲张或出血前数年出现。

　　(5)门静脉高压症：食道静脉曲张出血是本病常见的晚期并发症。此外，还可见到肝硬变所致的其它表现，如蜘蛛痣、腹水、全身性水肿、肝昏迷等。

　　(6)合并症：有脂溶性维生素(A、D、E、K)缺乏或伴发其他自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮和干燥综合征等。

　　3.PSC多见于24~45岁青壮年，男女比例为3：1，偶见于儿童。早期有不适，易疲倦、厌食、体重减轻、发热、全身搔痒、恶心、呕吐及间歇性腹痛和黄疸，类似慢性胆囊炎胆石症的症状。腹痛多呈阵发性胀痛，极少表现绞痛;发热呈间歇性不规则热型;黄疸呈慢性、持续性，但可在一定范围内波动，伴有搔痒。常见体征有右上腹压痛，很少有反跳痛与肌紧张。常有肝肿大，质硬，表面光滑，有时脾肿大，全身体征除黄疸外，可有轻度脱水及营养不良表现，晚期病人可有腹水与浮肿。