虽然原发性胆汁性肝硬化的发病原因不是很明确，但是还会找到一些致病的因素，这些致病因素可能来自于体外，也有可能是由自身引起。
引起原发性胆汁性肝硬化的因素如下：
1、病毒感染：黄疸型病毒性肝炎可引起毛细胆管炎和肝内胆汁淤积，在部分患者血清中尚可检出乙型肝炎病毒抗原(HBAg)，故多年来曾怀疑为本病的病因，但缺乏病毒性肝炎特征性的组织学改变，且HBAg检出率与健康输血者并无明显差异，故认为是偶合或隐性感染。
2、中毒因素：早期曾有以砷剂治疗梅毒而发生本病的报道。近年发现不少药物和毒物如氯丙嗪、甲睾酮、口服避孕药、有机砷剂等均可致肝 内胆汁淤积，并可持续多年，或最后发展为胆汁性肝硬化者。但本病并无因药物与毒物引起胆淤的临床特点，故认为中毒因素仅可能为本病的促进因素。
3、内分泌紊乱：本病好发于女性，推测与女性内分泌激素改变有关。此外，文献上曾有本病伴发慢性非特异性溃疡性结肠炎的报道，其发病机制不明，但提示两者可能有共同的发病免疫基础。
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