胃肠道间质瘤病理诊断

　　肠道间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是1998年以后识别并命名的新实体瘤。从20世纪40年代开始病理学家一直把胃肠道间质发生的肿瘤诊断为平滑肌瘤或平滑肌肉瘤。直到60年代电子显微镜的应用，逐渐发现相当一部分如此诊断的肿瘤，在超微结构改变上并无平滑肌分化的存在。80年代采用免疫组织化学检查，进一步证实这类肿瘤没有平滑肌免疫组织化学表型。1983年Mayur和Clark提出把这类肿瘤称之为间质瘤(stromal tumor)。1984年Schaldenbrand和Appelmanb也应用这一名称，描述那些并不十分肯定组织分化的间质肿瘤，也许是平滑肌来源的，也许是神经胚层来源的，成为一组肿瘤的统称。直到1998年，Sarlomo-Rikala等发现了CD117(cKIT)蛋白是胃肠道间质瘤特有敏感标志物(cKIT是一种细胞膜酪氨酸激酶受体。cKIT蛋白即CD117和cKIT细胞外功能区的一个抗原决定簇)。同年Hirota和他的同事又观察到胃肠道间质瘤具有cKIT的11外显子突变，从而导致酪氨酸激酶持续激活。胃肠道间质瘤作为一种新命名的实体瘤疾病单位，是建立在对该肿瘤分子水平研究基础上的。cKIT作为一种原癌基因，它的配体是干细胞因子。干细胞因子激活cKIT后会引起受体的二聚体形成并促进磷酸化，启动细胞内的信号传导，出现一系列增殖、分化、凋亡的调节功能。胃肠道间质瘤基于cKIT的改变，无需配体刺激，自身也会引发无序的增殖和凋亡的遏制，形成肿瘤。在肠道梭形细胞肿瘤中，如平滑肌肿瘤和许旺细胞肿瘤都不表达cKIT突变所致的CD117高表达，也不具备特异地靶向表面酪氨酸激酶受体的治疗效果。因此胃肠道间质瘤在明确发病机制基础上，成为独立的疾病单位，定义为发生于胃肠道的cKIT阳性的间叶性肿瘤。

　　目前病理学家普遍接受CD117检测是胃肠道间质瘤重要的诊断指标。在临床和组织学符合的条件下，CD117阳性就成为决定性判断标准。目前商业市场有几种CD117多克隆和单克隆抗体，抗体的适当选择和实验室的标准化技术操作，已成为协助正确诊断的关键步骤和前提。在目前的标准和完善的技术条件配合下，现认为胃肠道间质瘤的发病率远较过去估计要高得多。可以认为胃肠道间质瘤是胃肠道最常见的间叶组织肿瘤，约占胃肠道肿瘤的1%。其中60%～70%发生在胃，20%～30%发生在小肠，5%发生在结肠和直肠，低于5%见于食管，偶见在网膜和肠系膜。胃肠道间质瘤组织学上，有约80%是由梭形细胞组成的，20%是上皮细胞样的，可有两型细胞混合存在。在病理组织学诊断上最需要鉴别的胃肠道肿瘤，有平滑肌类肿瘤和许旺细胞肿瘤。除了CD117检测有助于确诊外，其他标志物的检测也有帮助，例如CD34，SMA，desmin和S100。约60%～70%胃肠道间质瘤细胞CD34呈阳性，因此在确定诊断上仅具参考价值;SMA和desmin阴性，有助于除外平滑肌类肿瘤;S100阴性有助于除外许旺细胞肿瘤。胃肠道间质瘤CD117阳性，表现为胞浆内弥漫着色，通常90%以上的肿瘤细胞均阳性。约50%病例胞浆着色呈点状，但也常与弥漫着色并存。少于25%细胞着色不多见。由此可见方法操作正规是不难确定的。在组织取材时，推荐包括正常肠组织，其中正常存在的肥大细胞，可用做阳性对照。

　　目前已知cKIT(CD117)高表达的细胞不仅是胃肠道间质瘤，还见于肥大细胞、黑色素细胞、造血干细胞、生殖细胞和Cajal间质细胞。Cajal间质细胞在胃肠的功能是发挥胃肠道起搏器的作用，介于神经和平滑肌之间调节胃肠蠕动功能。目前认为Cajal间质细胞，或其间叶干细胞前体均是胃肠道间质瘤的起源细胞。在进行胃肠道间质瘤诊断时，应该知道表达CD117的还有其他增生性病变和肿瘤，如肥大细胞增生症、恶性黑色素瘤、精原细胞瘤、肺小细胞癌、急性粒细胞性白血病、血管肉瘤、胶质瘤等。结合病变分布和组织学特点，病理学家不难加以区别。