胃间质瘤的临床诊治进展

　　　　1983年美国病理学专家Mazur和Clark在研究胃肠肿瘤时，发现有些肿瘤既没有平滑肌特征，也没有雪旺细胞的特征，为区分不同类型的胃肠非上皮组织来源的肿瘤，率先提出“胃间质瘤”(GIST)的概念[1]。1998年， Hirota等[2]的研究发现GISTs的跨膜结构域和酪氨酸激酶结构域之间存在c-kit激活性突变，而这种突变与GIST的发展有关;进一步免疫组化结果显示GIST表达CD34和CD117。至此，GIST的诊断进入标准化阶段。目前比较公认的胃肠道间质瘤(GIST)的定义为：GIST起源于向Cajal间质细胞分化的未定形的间充质细胞，是胃肠道除平滑肌肿瘤、神经鞘瘤及神经纤维瘤以外，富于表达CD117的梭形、上皮样或多形性细胞的间叶源性肿瘤[3]。

　　1. GST流行病学及临床特征

　　GST发病率不高，全世界每年约为10～20/100万，男性略多于女性。该病是消化道最常见的间叶源性肿瘤，可能起源于胃肠间质干细胞，由未分化或多能梭形或上皮样细胞组成，在消化道所有肿瘤中的比例<1%[4]，大约 60% 发生在胃，25% 发生在小肠，10%发生在回肠和直肠，其余发生在消化道的其他部位。其中，胃间质瘤约1/2 发生于胃体，发生于胃窦和贲门的间质瘤各占 1/4，大约 60%的肿瘤位于黏膜下，呈膨胀性生长，30% 位于浆膜下，其余 10% 位于胃壁内。GST临床表现缺少特异性,肿瘤较小时(<5 cm)往往没有任何临床症状,肿瘤较大时(>5 cm)可出现上腹部不适、隐痛,上消化道出血或黑便,大多患者以出血为**症状[5]

　　GST具有非定向分化的特征，良恶性之间无明确界限。判断其生物学行为需综合考虑肿瘤大小、组织形态和临床情况等指标，目前尚无统一的病理分级标准。目前应用较为广泛的是美国国立卫生研究院(NIH)共识方案[6]，该方案根据肿瘤大小、核分裂像计数和肿瘤原发部位作为分类指标，将GIST分为极低度、低度、中度、和高度共4个侵袭危险性等级。随着研究和应用的不断深入，人们发现由于肿瘤破裂导致的腹腔污染也是影响患者预后的一个重要指标，因此，NIH在2008年经过再次讨论，在原有的基础上，加入肿瘤破裂作为判断预后的另一个指标[7]。

　　2. GST的诊断

　　CT是胃道间质瘤定位诊断的主要影像学方法。王秀焕等[8]报道螺旋CT对胃间质瘤检出率高，达100%，其CT主要表现为：软组织肿块，向胃腔内外或同时向腔内外突出，肿块内密度多不均匀呈混杂密度影，增强后肿块强化较明显，其内不规则坏死液化区无强化，而实质密度区有不同程度的强化。螺旋CT对术前GST定性诊断还有帮助。隗志峰报道[9]，螺旋CT对GST良、恶性程度的判断与病理诊断符合率较高，为术前提供了良好的参考。内镜是术前诊断的另一方法，对于诊断黏膜下肿瘤更具价值，有助于肿瘤的早期发现;腹部超声由于具有无创、快速、廉价等优点，通常作为初步诊断GST的优选方法。超声内镜检查可精确地探查肿瘤的起源层次、体积大小、边界、周围淋巴结及回声特点等，且其操作简单、创伤小，因此，可以提高消化道粘膜下病变的早期诊断率。穆红等[10]报告超声内镜对胃间质瘤的诊断准确率为63.4%，提示超声内镜下胃间质瘤侵袭危险性分级与病理分级具有良好的一致性，可为治疗方案的制定提供依据。

　　3 .GST良恶性分级

　　GST 具有非定向分化的特征，其生物学行为和良恶性难以确定。良恶性GST 的发病率在临床上无明显差异，良性切除不彻底仍可能复发，优选常规形态符合 GST 的诊断要点，CD117 和 CD34阳性，actin 和 S - 100 阴性，排除平滑肌源性和神经源性肿瘤后，参考美国国立卫生署( NIH) 制定的有关 GST 风险分级标准及 WHO 分类，根据肿瘤大小、核分裂像数、坏死及细胞密集程度分为极低度、低度、中度、和高度 4 个级别: ①肿瘤直径< 2cm，核分裂像≤5 /50 高倍视野( HPF)为极低度危险; ②肿瘤直径 2 ～5cm，核分裂像≤5/50HPF 为低度危险; ③肿瘤直径5 ～ 10cm，核分裂像 < 5 /50HPF 或肿瘤直径5 ～10cm，核分裂像 6 ～10/50HPF 为中度危险; ④肿瘤直径 > 5cm，核分裂像 >5 /50HPF 或肿瘤直径 > 10cm，核分裂像> 10 /50HPF 为高度危险。无论肿瘤大小，一旦破裂均归为高度危险【11】

　　4. GST的治疗

　　2001年以前，对于GIST的治疗优选手术切除。近年来，随着伊马替尼等分子靶向药物的相继应用，GIST的外科治疗模式有所改变，总体而言，对于原发可切除的GST，外科完全切除是金标准;而对于原发不可切除或复发转移者，伊马替尼联合手术切除是推荐的治疗模式。

　　4.1 原发可切除

　　GST的手术切除范围应根据肿瘤部位而定，总体上因遵循非扩大手术原则，2004年ESMO研讨会建议：GST扩大切除，不能使患者受益;强调不推荐术前活检，以避免肿瘤破裂、出血、腹腔种植、针道转移。完整切除是手术追求的目标，2007年重新修订的NCCN指南重新确定手术目标应应包括获得切缘阴性，但是否是镜下切缘阴性仍存争议。无瘤原则是GST手术过程中必须遵循的另一个原则，应仔细操作，避免发生瘤体破裂，保证假被膜的完整，即手术过程中尽量不触碰肿瘤，且避免过度翻动胃壁、肠管及系膜，行非接触性手术切除，术中可根据肿瘤大小、有无坏死及外侵黏连，判断并决定是行局部切除、楔形切除还是行整块切。林国乐【12】报道24例,其中行胃部分切除19例,胃大部切除4例,全胃切除加区域淋巴结清扫1例。手术顺利，无死亡病例。平均随访时间为33(4~108)个月。随访期间患者均未发生肿瘤局部复发或远处转移。肿瘤剜除术因有肿瘤残留和肿瘤破裂，不适于GST的治疗，即使为了保护重要脏器，也不宜采用。

　　随着腹腔镜技术的普及和发展，近年来，经腹腔镜手术切除GST的报道逐渐增多[13 ]。2004年以前，出于谨慎的考虑并不推荐腹腔镜或手助腹腔镜切除GIST，随后的回顾性分析发现对于直径4.0cm左右的GIST，腹腔镜切除的成功率和预后与开腹组并无明显差异，但尚缺乏多中心的随机对照研究证实。2007年重新修订的NCCN指南推荐直径≤5.0cm的肿瘤可接受腹腔镜切除，直径>5.0cm的可经手助腹腔镜切除。王明亮，谭玮麟，等认为，腹腔镜切除作为GST的一种手术方法，应有腹腔镜经验丰富的医师完成，严格按照无瘤和非接触原则操作，并尽量应避免切口种植。如果肿瘤局部浸润并有可能行联合脏器切除者，则建议考虑及时中转开腹手术【14】。内镜下圈套器法黏膜切除术(Endoscopic mucosal resection with ligator device，EMR-L)适合黏膜下胃间质瘤。李 姣【15】报告，对于内镜下微创治疗胃间质瘤30例，结果，EMR-L对于≤2.5cm局限性上消化道间质瘤是一种简单、快速、安全、有效和可行性的治疗措施。

　　4.2 原发不可切除或复发转移

　　2002年以前，对不可切除的或发生复发、转移的GST几乎没有有效的治疗手段，随着甲磺酸伊马替尼等分子靶向治疗药物的出现，GST的治疗模式发生革命性转变。以伊马替尼治疗为主的综合治疗已成为治疗原发不可切除或复发转移的GST治疗的优选。

　　甲磺酸伊马替尼是一种酪氨酸激酶遏制剂，是新一类遏制细胞增殖的药物，只对ab1酪氨酸激酶、c-Kit、血小板源性生长因子受体(PDGFR)等具有高度遏制作用与高度选择性。甲磺酸伊马替尼可以结合c-Kit的胞质内酪氨酸激酶功能区的ATP结合位点，阻断磷酸基团由ATP向蛋白质底物酪氨酸残基的转移，遏制c-Kit酪氨酸磷酸化，导致细胞增殖的遏制和凋亡的恢复。在伊马替尼未问世之前，不可切除或复发转移的GST的中位生存时间仅为1年左右，而对此类病人实施以伊马替尼治疗为主的综合治疗后，其中位生存时间可达5年左右。ESMO的研究结果显示[16]，进展期病人术后接受伊马替尼治疗仍可获得显著收益， 病人疾病稳定期(SD)明显长于安慰剂组，无进展生存时间(PFS)及总生存期(OS)都明显好于安慰剂组。郑立平等[17]回顾性分析74例接受伊马替尼治疗的晚期GST患者的临床资料，结果显示治疗有效率为 87.8% (65/74)，疾病控制率为94.6% (70/74)。国外的资料表明，对不可切除的GST在接受伊马替尼治疗后有可能使肿瘤缩小，甚至达到手术切除的标准。对完整切除后的GST在伊马替尼辅助治疗的过程中出现复发转移者，应考虑产生了GST耐药，如肿瘤仍可切除应行再次手术;如无法切除则可将伊马替尼加量至800mg/d，或改用舒尼替尼37.5mg/d。伊马替尼有不同程度的毒副作用。最常见的毒副作用是胃肠道反应、肝肾功能损害、骨髓造血功能遏制、眼睑水肿及皮疹，但大多为轻到中度，予以对症处理后均可缓解或消失。长期服用出现赖药的问题。舒尼替尼是 NCCN 和 ESMO 指南推荐目前惟一作为二线治疗药物，用于伊马替尼治疗失败的 GIST 患者的酪氨酸激酶遏制剂。杜宇【18】总结了甲磺酸伊马替尼加量、换用苹果酸舒尼替尼、对症处理，3种后续治疗对胃肠间质瘤，苹果酸舒尼替尼组的有效率(28.6% )和临床获益率(92.9% )明显高于其他两组。