实体瘤CAR-T和CAR-NK细胞治疗肿瘤靶向的解决办法

工程化过继细胞疗法（ACT）的出现改变了血液肿瘤的治疗格局，也为实体瘤的治疗带来了希望。然而，细胞疗法在实体瘤中的应用受到肿瘤迁移不良、渗透物理屏障和肿瘤主动遏制的影响。因此，将内源性或过继转移的淋巴细胞精确引导进入实体肿瘤肿块是实现较好缓肿瘤效果的必要条件，同时也将提高患者的安全性。

       传统疗法，包括化疗和放疗，已被证明可以刺激T细胞迁移到肿瘤中，以增强治疗效果，而放疗可以对远处转移产生远端效应。类似地，通过在肿瘤内注射病原体相关分子模式或溶瘤病毒，直接诱导肿瘤内的炎症事件，刺激肿瘤部位的全身和局部事件，以鼓励淋巴细胞迁移和抗原特异性缓肿瘤反应。此外，抗原识别本身是迁移的主要刺激因素。

肿瘤诱导启动子

       除了基因的组成性表达已被用于增强CAR-T细胞治疗外，还可以通过使用可诱导启动子系统特异性表达肿瘤的靶向性基因。通过肿瘤抗原触发炎症介质（包括趋化因子）的位点特异性释放是鼓励其他CAR-T细胞和旁观者细胞向肿瘤迁移的有用方式。

CAR结构的改造

       CAR结构的选择和设计是优化迁移和缓肿瘤活性的关键考量因素。Dual CARs和Universal CARs（UniCAR）等系统是改善CAR-T细胞肿瘤靶向性和安全性的有效方法。

增强DC细胞活性

       树突状细胞（DC）有助于T细胞室的稳态、激活和迁移潜能。在过继性T细胞转移的同时，使用刺激和增强内源性DC活性的策略将使T细胞参与和激活最大化，鼓励表位扩散，并以更有利于局部和全身免疫活动的方式改变TME。

小结

       CAR-T和CAR-NK细胞治疗是改善癌症患者预后的一种非常有前景的方法。虽然它们对血液系统恶性肿瘤很有效，但克服实体瘤依然困难重重。最近，人们将刺激迁移、改善肿瘤微环境和去除肿瘤屏障的药物与基于CAR-T/NK的治疗相结合，以改善CAR-T和NK细胞在实体瘤令人失望的表现。这些策略将为推进针对实体瘤的工程化T细胞和NK细胞治疗提供关键途径。