亚临床甲减的治疗目标与方法

　　在亚临床甲状腺疾病中，73.8% 的是亚临床甲减， 26.2% 是亚临床甲亢。亚临床甲状腺功能减退是一种常见的内分泌代谢性疾病，基本特点是患者血清中促甲状腺激素(TSH)水平升高而游离甲状腺素(FT4)水平正常。亚临床甲减的发病率占总人口的4% 到10% ，在60岁以上的女性中比例可以高达15%到20%，其中女性大概 7.5%，男性3%。 80% 的亚临床甲减患者可以检测到抗甲状腺抗体，这部分病人中，75%的 患者TSH 小于 10 mIU/L。

　　亚临床甲减的病因可由慢性自身免疫性甲状腺炎、产后甲状腺炎、碘缺乏或过剩、甲状腺手术、 I-131 暴露、外放射、浸润性疾病、长期服用某些药物而导致，其中最常见的病因是桥本甲状腺炎。

　　TSH对甲状腺疾病具有98%的敏感性和95%的特异性，是筛选和诊断亚临床甲减最重要的指标。但是，非亚临床甲减亦可引起TSH升高，其中包括：病态甲状腺功能正常综合征恢复期、垂体TSH瘤、甲状腺激素抵抗综合征、原发性肾上腺皮质功能减退、胃复安等药物导致的TSH的异常升高等等，在诊断亚临床甲减前，应首先排除这些原因导致的TSH异常。

　　亚临床甲减为什么需要治疗?

　　亚临床甲减可以看成是轻度的甲减，可有轻微的类似甲减症状和负面影响。治疗亚临床甲减可以避免患者进展为临床甲减，避免血脂异常;动脉粥样硬化;情绪低落、记忆力减退和体重增加等风险。某些患者可能会造成排卵功能障碍和不育症，如果怀孕期间发现患有亚临床甲减，可能会影响胎儿的神经心理发育及胎儿的存活率，还可能造成妊高症和毒血症，所以我们主张筛查孕妇，对不孕症患者也要注意检查其甲状腺功能，以期早日治疗。

　　哪些患者需要治疗?

　　不同的机构给出不同的答案。2004年美国预防服务工作组(USPSTF)提出亚临床甲减患者中既往有Graves甲亢病史或TSH > 10的患者治疗后可以减轻症状，但是大多试验证明治疗对于血脂水平无改善。2004年亚临床甲状腺疾病共识小组会议提出TSH 在4.5 -10之间不需要治疗，每6 – 12月复查TSH即可;TSH > 10, 无明显症状的患者处理同USPSTF的意见。2004年内分泌诊所协会(Endocrinology Clinics)论述治疗亚临床甲减可以预防甲减，但是没有确定的证据可以证实早期治疗的好处，也没有明确的实验证明治疗可以改善生存率，但治疗之后可以改善血脂水平。2004年美国国家诊疗指南交换中心(National Guideline Clearinghouse) 也提出TSH在4.5-10, 不需要治疗，每6 – 12月随访 TSH即可，而治疗可以防止症状和体征的进展 。2005年美国内分泌协会(AACE)与美国甲状腺协会(ATA)的共同声明(JCEM 90:581, 2005)认为要在普通人群、妊娠和计划妊娠的女性中进行常规TSH筛查;在亚临床甲减中，TPOAb是有价值的检测项目。对TSH 5-10 mIU/L的亚临床甲减患者也应当治疗;治疗获益的证据不足不等于没有获益;支持治疗的证据较少，但治疗有风险的证据更少。

　　总之，对于较年轻的患者、TPOAb阳性、胆固醇升高、甲状腺肿、有症状、不孕、妊娠的亚临床甲减患者应该提倡给予治疗。

　　亚临床甲减治疗的目标：不同的优秀机构的指南推荐稍有差别：美国临床生物化学协会(NACB)2002年甲状腺疾病实验室诊断指南推荐的L-T4替代治疗TSH目标范围值为0.5-2.0 mIU/L;美国内分泌协会(AACE)2002年甲状腺疾病诊断与治疗指南推荐的TSH范围0.3-3.0 mIU/L;中华医学会2007年甲状腺疾病诊治指南TSH的目标范围为0.5-2.0 mIU/L。

　　关于TSH正常值的上限：关于TSH的正常范围，现在还存在很多争议。通常我们使用的TSH正常值上限在4-5之间，但近年来发现，如果严格筛选的甲状腺功能正常**者，TSH正常值参考范围在0.4～2.5 mIU/L。Hanford甲状腺疾病研究队列显示，即使在没有证据显示甲状腺疾病、没有甲状腺疾病的家族史、甲状腺自身抗体阴性、无甲状腺药物治疗史，并且甲状腺超声正常的人群中，TSH分布不是正态分布，而是存在“长尾”现象，90%的人的TSH分布在1-2之间，对数转换后才呈正态分布。 Hanford甲状腺疾病研究队列中，人群TSH水平分布及对应TSH分组中的TPOAb阳性率，提示TSH分布“长尾”与TPOAb阳性率增加相关。而看国内，国内医科大学滕卫平教授领导下的研究组通过大样本、前瞻性研究发现，1.0—1.9 mIU/L是TSH的最安全范围。国外也有类似的报道，美国国家健康和营养调查III (NHANES III)2002年的报告，调查了17，353人，其中无任何甲状腺疾病的13，344人，95%的人的TSH在0.3至2.5的范围内，TSH的平均值为1.44。故许多专家建议缩窄TSH参考范围，将血清TSH上限降低到2.5 mIU/L。

　　怎样治疗?(治疗的方法)

　　我们认为要掌握2个原则。一是需要根据不同年龄与状况，分层治疗。二是要考虑个体的临床特点，不要仅考虑TSH结果的异常。(个体化治疗)

　　(1)对一般的年轻人人群，特别是抗TPOAb(+)的亚临床甲减患者，我们的对策是要治疗，把TSH降到2.5以下。处于正常高值的人群(TSH2.5-5 mIU/L)以后更可能发展为甲状腺功能减退。

　　(2)关于老年或/和有心脏病的亚临床甲减患者治疗与否及治疗目标还没有共识，比较明确的是对于85岁以上的亚临床甲减患者是不提倡治疗的。研究认为血清TSH水平分布随着年龄增加倾向于变高，使得老年人中的亚临床甲减的发病率被高估。而其70岁以上的的人群中，如果没有抗甲状腺抗体，即使TSH在 6.0 mIU/L甚至7.0 mIU/L以上，也不能诊断为甲状腺功能减退症。我们认为对这类患者进行甲状腺激素替代治疗反而会造成心脏负担会带来副作用。国内甲状腺疾病诊治指南把老年亚临床甲减的治疗目标定在TSH为0.5-3.0 mIU/L，比一般年轻人群要高一些，我们认为老年人及心脏病患者的治疗目标设定在TSH正常范围的上限。同时要兼顾个体化，不能因为要降低TSH，而让老年患者加重心脏负担。

　　(3)对于儿童患者，治疗观点又有不同。正常儿童与青少年的TSH普遍偏高，随着年龄增长，TSH有下降的趋势。新生儿脐血的TSH正常上限为 15-20mIU/L，国内医科大学滕卫平教授的研究也发现12-19岁年龄组的TSH水平明显高于其它年龄组，20岁以上年龄组间TSH水平没有明显差异，这在许多国外文献中也有类似报道。传统认为年龄小的患者正处于生长发育的阶段，我们应该给其替代治疗，以防生长发育受到影响，但是近来有报道认为对亚临床甲减的儿童激素替代治疗，不会有生长促进作用，虽然这个结果还需要进一步的确认。在几项国外试验中，他们随访了20岁以下的亚临床甲减患者，其中大多数患者可以不经过任何治疗，自然转归为正常，有部分则仍维持在亚临床甲减的水平，只有极少部分变成了临床甲减。如果为了极少部分去治疗所有的亚临床甲减儿童患者，就显得极不合适。还有专家提出当TSH大于20 mIU/L的亚临床甲减或伴有临床症状替代治疗有效的患者可以予以治疗。我们建议对于儿童亚临床甲减TSH小于10 mIU/L的可以随访观察

　　(4)对妊娠患者，妊娠早期HCG分泌明显增高，所以TSH水平在妊娠早期是下降的，在妊娠10-12周左右达到**值，下降幅度是低谷值的 30%-50%，中位TSH为0.8左右;以后TSH值逐渐回升，33周左右达到高限值;分娩之前TSH水平有所增高。正因为妊娠期TSH的这一特点，我们认为不应该使用普通人群的TSH范围来衡量妊娠期TSH水平，若采用普通人群的标准，可能会导致误诊和漏诊。我们应该有专门适用于孕妇的TSH正常范围，而且不同的孕周TSH范围也应该有所不同。妊娠妇女中如果诊断亚临床甲减就应该给予治疗，妊娠头三个月建议控制在2.5 mIU/L以下，因为妊娠早期，胎儿的甲状腺尚未发育，胎儿生长发育所需要的甲状腺激素全部来自于母体。而这一时期正式胎儿大脑的神经系统发育的关键期，**保证母体的甲状腺激素有充足的供应，否则就会影响胎儿的智力发育，智商会降低;后六个月建议控制在3.5以下，因为此时胎儿可以自己分泌部分甲状腺激素。但也不能过量补充，如果母体治疗后TSH过低，导致甲亢，反而会增加早产率和流产率。所以妊娠患者的治疗目标设定为0.5 mIU/L-2.5 mIU/L(尤其是妊娠头3个月)。

　　治疗药物选择：

　　亚临床甲减治疗与甲减治疗相同。可以采用食疗(含碘食物)，对于某些由于碘缺乏引起的亚临床甲减，补充制造甲状腺激素的原料——碘来治疗。但是对 TPOAB水平高的患者慎用，过高的碘摄入，会引发甲状腺炎，加重甲减程度。也可采用口服甲状腺激素(药物)替代治疗。甲状腺激素可以分为两种：一种是左旋甲状腺素(L-T4)，另一种为甲状腺素片(生物制剂，T3和T4混合物)。我们通常建议使用L-T4对患者进行治疗，尤其是怀孕妇女。由于FT3不能通过胎盘，胎儿所需的甲状腺激素全靠母体的FT4来供给。而只要母体的FT3或FT4有一个高，就会遏制母体的TSH。所以怀孕的亚临床甲减妇女应选用左旋甲状腺素(L-T4)，而不宜选用甲状腺片。否则就有可能因过高的FT3压制了TSH，导致产生TSH低于2.5mIU/L的假象, 而胎儿所需的FT4并没有足够，最后影响胎儿智力发育。对于某些已使用足量T4治疗亚临床甲减患者，仍有不适症状的，可以试用T3 + T4联合治疗，有文献报道，T3 + T4联合治疗可能改善健康状况，并可能有抗抑郁的作用，虽然这个作用并不确切，还有待更多的研究。

　　治疗药物的剂量：

　　甲状腺激素替代治疗的目的在于有效地恢复组织内甲状腺素(T4)储存池。其用药原则是，以最小的剂量，获得较好的治疗效果。一般的推荐剂量为左旋甲状腺素每日1～1.7μg/kg。起始剂量应根据病人年龄、有无合并症和病情严重程度决定。无明显临床表现和合并症的年轻患者，开始即可使用全部替代剂量。但是，为慎重起见，多主张从小剂量开始，对于老年和伴有心血管系统疾病的患者更应如此。在L-T4每日25μg的基础上，每4～8周增加 25～50μg。

　　总之，亚临床甲减的治疗应该根据年龄，状态，分层治疗，个体化治疗。对一般的年轻患者，TSH控制在0.4-2.5mIU/L;对很年老的，轻度 TSH升高也是允许的;对儿童，TSH <10，随访即可;对妊娠妇女，要求TSH小于2.5 mIU/L，尤其头3个月。